Неонатальный сепсис

Проблема неонатального сепсиса остается неприятной, несмотря на большие успехи в уходе за новорожденными, поскольку это потенциально смертельное состояние, которое трудно диагностировать. Клинические признаки являются расплывчатыми и неспецифичными, и нет легкодоступного, надежного маркера инфекции. При отсутствии лечения ребенок с сепсисом может быстро ухудшиться и может умереть. Как следствие, многие новорожденные подвергаются необоснованной оценке и лечению от «подозреваемого сепсиса» с сопутствующими расходами на лекарства, длительную госпитализацию и родительскую тревогу. Сепсис новорожденных классически происходит в два различных периода времени — рано (<7 дней) или поздно (> 7 дней). Наиболее типичным примером этой инфекции является стрептококк группы В, с ранним началом инфекции, поражающей от 0,1 до 0,4% новорожденных и уровнем смертности от 15 до 45%. Инфекция с поздним началом или внутрибольничной инфекцией встречается у 25% госпитализированных новорожденных, а уровень смертности составляет от 10 до 20%. Следует, однако, отметить, что показатели заболеваемости и смертности от сепсиса у новорожденных сильно различаются в разных географических районах.

Факторы риска

Общие

Новорожденные, зараженные инфекцией в течение первой недели жизни, почти наверняка подвергались воздействию микроорганизмов, колонизирующих половые пути матери во время родов. Плод либо подвергается воздействию бактериального патогена путем восходящей инфекции, либо во время прохождения через родовой канал. К факторам риска относятся признаки хориоамнионита (например, материнская лихорадка, болезненность матки, тахикардия плода), преждевременный и / или длительный (> 24 часа) разрыв плодных оболочек, инфекция мочевыводящих путей матери, вмешательство во время беременности и тяжелое течение, колонизация матери вирулентными организмами. Антенатальные кортикостероиды значительно улучшают исход у недоношенных детей, но была выражена обеспокоенность тем, что их использование может увеличить частоту развития неонатального сепсиса. Однако рекомендуется использование антенатальных стероидов даже во время беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. Риск внутрибольничной инфекции связан с длительным пребыванием в стационаре, нарушением нормальных защитных механизмов, таких как целостность кожи и слизистых оболочек и многие инвазивные процедуры.

Иммунная система новорожденных

Новорожденные особенно восприимчивы к инфекции из-за незрелой структуры и функции большинства компонентов иммунной системы и должны рассматриваться как пациенты с ослабленным иммунитетом. У новорожденного ребенка низкий уровень специфических антител, низкий уровень комплемента и недостаточная активность Т-лимфоцитов. Существуют отклонения в количестве и функции нейтрофилов с уменьшенным запасом накопления нейтрофилов в костном мозге (NSP) и неспособностью увеличить выработку нейтрофилов. В неонатальных мононуклеарных клетках недостаточно продукции гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) и гранулоцитарного макрофагального стимулирующего фактора (GM-CSF), что может объяснить тенденцию новорожденных реагировать на сепсис с истощением NSP и развитием нейтропении. Неонатальная полиморфно-ядерная (PMN) функция снижена по сравнению со взрослыми, в то время как функция PMN у недоношенных детей, измеренная по хемилюминесценции и хемотаксической подвижности, снижена по сравнению с доношенными детьми. Трансплацентарный перенос антител IgG обеспечивает некоторую степень пассивного иммунитета у новорожденного. Недоношенные дети подвергаются повышенному риску заражения из-за низкого уровня пассивного иммунитета, так как большая часть переноса антител происходит в последние 10 недель беременности. Новорожденный склонен к развитию грамотрицательного сепсиса, поскольку иммунологическая защита против этих организмов опосредуется антителами IgM, которые слишком велики, чтобы проникать через плаценту.

Бактериальная инфекция активирует моноциты и макрофаги, которые продуцируют и секретируют провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли альфа (TNFa) и интерлейкин 6 (IL6). Считается, что TNFa ответственен за летальное повреждение и недостаточность органов при септическом шоке, в том числе при стрептококковом сепсисе группы B. IL6 действует как фактор, стимулирующий гепатоциты, и вызывает лейкоцитоз, усиление незрелой нейтрофилии и реакцию острой фазы, включая продукцию реактивного белка C (СРБ).

Вероятные организмы

Новорожденные ведут себя как люди с ослабленным иммунитетом и, следовательно, склонны к инфекции от организмов в непосредственной среде, которая может быть относительно не вирулентной. Большинство ранних стадий сепсиса у новорожденных в развитых странах обусловлено стрептококками группы B и кишечной палочкой.

Оценка новорожденного с подозрением на сепсис

Подход к новорожденному с подозрением на сепсис должен начинаться с истории факторов риска, как указано выше. Клиническая картина должна быть объективно оценена. Признаки сепсиса являются расплывчатыми и неспецифичными (см. Таблицу 16.1). Желтуха новорожденных у здорового ребенка не считается признаком сепсиса и не требует оценки сепсиса. Септические новорожденные с нейтропенией, метаболическим ацидозом, увеличением протромбинового времени и рефрактерным септическим шоком имеют высокий риск смертности. Новорожденный с подозрением на сепсис должен быть подвергнут специальному исследованию, называемому «септический анализ» (SWU), который обычно включает полный анализ крови (FBC), с дифференциальным подсчетом белых клеток (WBC) и тромбоцитами, культурами крови и обнаружение С-реактивного белка. Люмбальная (поясничная) пункция должна выполняться только при наличии сильных подозрений на менингит или при положительном посеве крови. Аналогичным образом, посев мочи (надлобковые пробы) проводится только в том случае, если имеются клинические данные, свидетельствующие об основных нарушениях функции почек, или если скрининг мочи с помощью щупа является ненормальным. Эти специальные исследования проводятся на некоторых новорожденных, которые, хотя и не имеют симптомов, имеют материнские факторы риска, такие как преждевременный разрыв мембран. При подозрении на сепсис у новорожденных показаны исследования, независимо от того, получала ли мать антибиотики или нет.

Культуры

Золотой стандарт диагностики неонатального сепсиса — это культивирование обычно стерильных биологических жидкостей, особенно крови. Положительная культура крови сама по себе не означает, что у новорожденного определенно есть сепсис, поскольку некоторые культуры крови могут быть заражены инструментами. Объем крови, направляемой на культуру, важен, так как у новорожденных обычно практикуется микроотбор проб. Отправка одного большего объема крови на культуру даст лучший урожай, чем отправка нескольких меньших объемов. Для определения низкого уровня бактериемии требуется образец крови не менее 1 мл (<1 колониеобразующая единица [КОЕ] на мл). Тем не менее, клинический сепсис обычно происходит при> 100 КОЕ на мл, и образец крови объемом 0,5 мл должен давать положительные результаты в> 97% случаев. Окончательные результаты посева крови обычно доступны через 72 часа инкубации, к тому времени будет идентифицировано 98% положительных культур. Использование поверхностных культур для диагностики неонатального сепсиса в значительной степени не используется из-за плохой корреляции между колонизацией и инфекцией. Обычное использование поверхностных культур не влияет на частоту инфекций или продолжительность антибактериальной терапии. Культуры мочи трудно получить в первые 72 часа жизни и они имеют низкую урожайность.

Поясничная пункция

Значение люмбальной пункции как части рутинной оценки сепсиса в раннем новорожденном периоде было поставлено под сомнение. Сама процедура несет определенные риски, включая травму, инфекцию, клиническое ухудшение, гипоксемию и эпидермоидные опухоли; в то время как до 50% образцов не подходит для оценки. Заболеваемость менингитом в раннем неонатальном периоде низкая (0,25 на 1000 живорождений). Кроме того, встречаемость менингита у бессимптомных детей с одними только факторами риска практически равна нулю, и хотя менингит может возникать у детей с неосложненным респираторным дистрессом или отрицательными посевами крови, это наиболее необычное явление. Таким образом, риски процедуры, частые неадекватные образцы и низкий выход не оправдывают включение рутинных люмбальных пункций в оценку сепсиса у новорожденных в течение первой недели жизни. Рекомендуется, чтобы люмбальная пункция в первую неделю жизни была ограничена теми новорожденными с внушающими симптомы или имеющими положительные посевы крови. Используя этот подход, диагноз менингита может быть отклонён у небольшого числа детей, присутствующих в раннем неонатальном периоде.

Маркеры заражения

Один быстрый надежный маркер сепсиса у новорожденных может очень помочь в лечении детей с подозрением на инфекцию. Как упомянуто выше, посев крови, текущий золотой стандарт, дает окончательные результаты через 72 часа. Большинство детей с подозрением на инфекцию попадают в больницу и получают внутривенные антибиотики в ожидании результатов посева крови. Хотя очень важно начинать антибиотикотерапию в раннем возрасте у новорожденных с сепсисом, ненужное лечение у детей, у которых показано отсутствие инфекции в культуре, следует прекратить как можно скорее. Существует много сообщений о других маркерах инфекции, включая количество лейкоцитов (WBC), повышенное отношение нейтрофилов к незрелым (I / T), количество тромбоцитов, СРБ, IL6, IL-1, CDllb, TNFa, прокальцитонин и CD14. Использование серийных и множественных маркеров инфекции (как обсуждается ниже) повышает точность прогнозирования наличия сепсиса.

Полный анализ крови, включая лейкоциты, дифференциальный анализ и количество тромбоцитов

WBC обычно проводится как часть расследования подозрения на неонатальный сепсис. Лейкопения, а не лейкоцитоз, считается значимым признаком сепсиса у новорожденных. Нижний предел нормы для WBC составляет 1800 / мм3, поднимаясь до 7200 / мм3, а затем снижаясь до 1800 / мм3 через 72 часа и более. Увеличение количества незрелых белых клеток в периферической крови является чувствительным, но не очень специфическим маркером инфекции. Отношение незрелых к общему количеству белых клеток (отношение I / T) составляет> 0,16 при рождении, снижаясь до <0,12 через 72 часа. Суммарный пик незрелых нейтрофилов в 1400 клеток / мм3 в возрасте 12 часов. Нормальные показатели белых клеток могут быть полезны для исключения инфекции. Manroe et al., (1979) обнаружили 100% -ную отрицательную прогностическую ценность, если бы общий WBC, отношение I / T и общее количество незрелых нейтрофилов были нормальными. Однако эти результаты различаются в разных единицах, и эти критерии, возможно, придется изменить в соответствии с местным опытом.

Есть несколько проблем, касающихся WBC как маркера инфекции. Идеальный тест является чувствительным (обнаружит все затронутые случаи) и специфическим (положительный результат ограничен этим условием). Маркеры WBC специфичны, но не очень чувствительны, что означает, что у пациента с сепсисом могут быть нормальные результаты WBC. WBC значительно варьирует даже у детей без инфекции. Существует вариабельность между наблюдателями при проведении дифференциального подсчета белых клеток. Нейтропения может возникать в условиях, отличных от инфекции, например преэклампсия матери, перинатальная асфиксия или внутрижелудочковое кровоизлияние. Существуют различия в WBC между артериальными и венозными образцами, и сроки венесекции в ходе заболевания могут определить, является ли WBC нормальным или нет. Тромбоцитопения может быть связана с неонатальным сепсисом, но не является очень надежным маркером инфекции.

С-реактивный белок

Обнаружение С-реактивного белка (СРБ) широко используется при оценке новорожденных с подозрением на сепсис. Это хороший маркер бактериальной инфекции, и на него не влияют перинатальные состояния, такие как асфиксия, желтуха и респираторный дистресс-синдром. Предсказуемость СРБ улучшается со временем; оно наиболее предсказуемо, если его измерять между 24 и 48 часами после появления признаков инфекции. Поэтому рекомендуются последовательные измерения, а не единичная оценка. Последовательные оценки СРБ, которые остаются отрицательными через 24 часа, имеют очень хорошую отрицательную прогностическую ценность и могут позволить раннее прекращение антибиотикотерапии. Отрицательная прогностическая ценность серийных оценок СРБ может составлять до 99%.

Интерлейкин 6

Было показано, что IL6, полученный из пуповинной крови, предсказывает плохой исход у недоношенных детей, включая сепсис, пневмонию, некротический энтероколит и внутрижелудочковое кровоизлияние. К сожалению, повышенный IL6 не специфичен для сепсиса, так как перинатальная асфиксия и перивентрикулярная лейкомаляция также связаны с повышенным уровнем IL6. IL6 быстро повышается после воздействия патогена и достигает пика раньше, чем СРБ; поэтому он может обеспечить более раннее указание на наличие инфекции, чем СРБ. Сывороточный IL6, полученный в первые 12 часов жизни, является чувствительным и специфичным в отношении ранней неонатальной инфекции. Уровни IL6 возвращаются к норме в течение 24 часов у подавляющего большинства новорожденных с сепсисом, и серийные измерения IL6 не являются оправданными. Комбинированное использование IL6 и СРБ обеспечивает более надежное указание на инфекцию, чем использование одного из них. Выполнение IL6 и СРБ при первоначальном представлении и повторение СРБ через 24-48 часов может позволить остановить антибиотики до того, как будут получены окончательные результаты культур. Одним из ограничений на широкое использование IL6 является стоимость (± 1500 руб.) по сравнению с СРБ (± 240 руб.).

Другие маркеры инфекции

Есть ряд других маркеров инфекции. Большинство из этих исследований недоступны для большинства лабораторий и должны рассматриваться как экспериментальные. Альфа фактора некроза опухоли (TNF) может быть полезна при ранней диагностике неонатального сепсиса, особенно при использовании в сочетании с IL6 или СРБ. CDllb представляет собой бета-интегрин, участвующий в адгезии нейтрофилов, диапедезе и фагоцитозе. Он сохраняется в первичных и вторичных внутриклеточных гранулах в нестимулированных нейтрофилах, и уровни быстро растут после воздействия патогенов. Поверхностный нейтрофил CD1 lb является отличным маркером ранней инфекции, которая хорошо коррелирует с СРБ, но достигает максимума раньше. Уровни CD14 повышаются у новорожденных с сепсисом, и это увеличение значительно выше у детей с грамотрицательным сепсисом, в то время как уровни TNF, СРБ и IL6 были одинаковыми для грамположительных и грамотрицательных организмов. Таким образом, CD 14 может позволить отличить грамположительную и грамотрицательную инфекцию с практическим применением для руководства антибиотикотерапией. Уровни IL-1 снижаются у новорожденных с сепсисом. Уровни IgG в сыворотке и его подклассов, IgM, C3 и C4, не имеют значения в диагностике неонатального сепсиса. Было обнаружено, что сывороточный прокальцитонин увеличивается у новорожденных с бактериальным сепсисом.

Лечение

Общие меры

Новорожденный с подозрением на сепсис должен получать симптоматическое и поддерживающее лечение в соответствии с основными принципами ухода за новорожденными. Общее состояние ребенка должно быть стабилизировано. Метаболические расстройства должны быть исправлены. Анемия, плохая перфузия и гипотермия должны лечиться по мере необходимости переливаниями крови, внутривенными жидкостями, инотропами и утеплением. Непереносимость кормления является распространенным явлением при сепсисе. Обменное переливание крови может быть полезным у новорожденных с сепсисом и склерозом.

Лечение антибиотиками

Неонатальный сепсис имеет серьезный прогноз, поэтому эмпирическая антибиотикотерапия обычно начинается у ребенка с подозрением на сепсис и прекращается только после исключения сепсиса. Антибиотики выбираются в соответствии с организмами, которые, как считается, чаще всего вызывают сепсис. В большинстве случаев раннее заражение происходит из-за стрептококка группы B, грамотрицательных организмов (особенно кишечных палочек) или Listeria monocytogenes. Комбинация пенициллина или ампициллина вместе с аминогликозидом покроет эти организмы. Эта комбинация антибиотиков полезна, поскольку лекарства действуют синергетически. Ампициллин был бы предпочтительным антибиотиком, а не пенициллином, если бы листерия была распространена. Там, где врожденный сифилис является серьезной проблемой, а листерии крайне редки (как в южной части Африки), пенициллин должен быть антибиотиком первой линии. Гентамицин может использоваться в качестве аминогликозида в начальной антибактериальной терапии, нетилмицин или амикацин обычно предпочтительны в случаях внутрибольничного сепсиса. Если есть серьезные подозрения на менингит, комбинацией антибиотиков должен быть пенициллин вместе с цефалоспорином третьего поколения, так как аминогликозиды не проникают через гематоэнцефалический барьер. Комбинация двух бета-лактамных антибиотиков не идеальна, поскольку были продемонстрированы антагонистические взаимодействия. Один из препаратов следует прекратить, как только будет идентифицирован организм.

Нозокомиальный сепсис следует лечить эмпирической терапией антибиотиками, подходящей для организмов, присутствующих в неонатальном отделении. Таким образом, очень важно проанализировать культуры как для типа организмов, так и для моделей чувствительности, чтобы руководствоваться эмпирическим лечением антибиотиками. Обычно такими организмами являются S. epidermidis, S. aureus и грамотрицательные организмы, включая Pseudomonas и Klebsiella. Комбинация цефалоспорина третьего поколения вместе с аминогликозидом или ванкомицином была бы подходящей комбинацией. Однако наблюдается быстрое появление устойчивости к цефалоспоринам третьего поколения. Например, приблизительно половина грамотрицательных организмов, выделенных при значительных внутрибольничных инфекциях в неонатальном отделении больницы Йоханнесбурга, в течение последних 3 лет были устойчивы к цефотаксиму. Особую озабоченность вызывает высокий уровень сопротивления, проявленный Клебсиеллой — от 73% до 85%. В этой ситуации эмпирической антибактериальной терапией при внутрибольничном сепсисе является пиперациллин / тазобактам вместе с аминогликозидом или ванкомицином. В недавней вспышке внутрибольничного сепсиса с мультирезистентной клебсиеллой новорожденные с симптомами сепсиса начинали с карбапенама. Было показано, что тейкопланин безопасен и эффективен у недоношенных детей со стафилококковым сепсисом. Используемая доза представляет собой нагрузочную дозу 15 мг / кг внутривенно, а затем 8 мг / кг каждые 24 часа. Обратите внимание, что аминогликозиды и ванкомицин требуют контроля уровня в крови.

Дополнительное лечение

Внутривенный иммуноглобулин (IVIG)

IVIG был предложен в качестве средства профилактики и лечения внутрибольничной инфекции и раннего сепсиса у новорожденных. Это предложение является привлекательным в теории, так как новорожденные не имеют адекватных уровней специфических антител и, таким образом, подвержены инфекции. Пассивный иммунитет посредством введения IVIG имитировал бы тот, который обеспечивается трансплацентарным прохождением материнских антител. Профилактическое использование IVIG было тщательно оценено. IVIG хорошо переносится новорожденными и имеет мало побочных эффектов. Тем не менее, как представляется, нет общих преимуществ в снижении частоты сепсиса у новорожденных. В лучшем случае это может быть незначительной выгодой. Ввиду затрат на IVIG и отсутствия очевидной пользы, рутинное использование IVIG для предотвращения неонатального сепсиса не рекомендуется. Недостаточная эффективность IVIG, по-видимому, связана с тем фактом, что поливалентная сыворотка от взрослых доноров не имеет адекватных уровней антител к грамотрицательным и другим организмам, вызывающим неонатальный сепсис, и гипериммунный глобулин может быть более эффективным.

Использование IVIG для лечения неонатального сепсиса оценивается хуже. IVIG стимулирует высвобождение PMN из NSP костного мозга, что приводит к увеличению количества нейтрофилов и отношения количества незрелых к общему количеству нейтрофилов. IVIG также стимулирует комплемент и усиливает опсоническую активность.

Миелопоэтические цитокины: G-CSF, GM-CSF

Новорожденные отвечают на подавляющий сепсис истощением NSP костного мозга и развитием периферической нейтропении. Теоретически, улучшенные числа и функции PMN должны улучшить исход у новорожденных с сепсисом. Было показано, что переливание гранулоцитов улучшает выживаемость у недоношенных детей с сепсисом и нейтропенией. Совсем недавно было показано, что G-CSF и GM-CSF безопасны и хорошо переносятся, увеличивая абсолютное количество нейтрофилов за счет расширения NSP костного мозга и улучшая функцию нейтрофилов. Использование G-CSF и GM-CSF в профилактике и лечении неонатального сепсиса все еще находится в стадии изучения. Есть два недавних сообщения об использовании терапевтического G-CSF, которые дают противоречивые результаты. Первое предполагает пользу в снижении частоты неонатального сепсиса в группе критически больных, вентилируемых новорожденных с длительной нейтропенией, связанной с преэклампсией у матери. Второе исследование не показало преимуществ в группе новорожденных с нейтропенией и ранним сепсисом. Количество выборок невелико, и в настоящее время проводятся более масштабные исследования. Недавно опубликованное большое рандомизированное контролируемое исследование не показало какого-либо снижения частоты внутрибольничных инфекций у детей с очень низкой массой тела при рождении с использованием профилактического GM-CSF.

Профилактика

Максимум, когда профилактика лучше лечения, относится к неонатальному сепсису. Раннее начало неонатального сепсиса из-за стрептококка группы B может быть предотвращено с помощью внутрипородной химиопрофилактики (Комитет по инфекционным заболеваниям, 1997). Использование ВВИГ и миелопоэтических факторов для предотвращения неонатального сепсиса было неэффективным. В исследовании, проведенном в Малави, очистка родового канала хлоргексидином позволила уменьшить ранний неонатальный сепсис и послеродовые инфекционные проблемы у матерей. Это безопасный, простой и дешевый способ улучшения исхода у новорожденных. Простая мера тщательного наблюдения за мытьем рук является единственным наиболее эффективным средством предотвращения внутрибольничного сепсиса. Было показано, что кормление недоношенных новорожденных грудным молоком снижает частоту возникновения некротического энтероколита и позднего сепсиса. Широкое использование профилактических антибиотиков приводит к повышению устойчивости микроорганизмов. Если клиническое состояние ухудшается, или если в крови есть подозрение на инфекцию, то ребенка лечат как подозреваемого на сепсис. Этот подход применяется независимо от того, получала ли мать антибиотики.

Вывод

Неонатальный сепсис остается серьезной проблемой, несмотря на многие технологические достижения. Некоторые новые тесты могут помочь в более быстрой диагностике сепсиса или, по крайней мере, позволить сократить продолжительность антибактериальной терапии и госпитализации. Простые меры, такие как очистка родовых путей, обеспечение внутрипородной химиопрофилактики для матерей из группы риска и наблюдение за мытьем рук, в значительной степени уменьшат частоту инфекций и улучшат исход для новорожденных.