Противовоспалительная терапия при муковисцидозе

При муковисцидозе (МВ) заболевание легких характеризуется обструкцией дыхательных путей, хронической бактериальной инфекцией и самораспространяющимся воспалительным ответом. Эти три фактора взаимосвязаны и связаны друг с другом, что приводит к структурному повреждению архитектуры стенки дыхательных путей, потере функции легких и, в конечном итоге, смерти пациента.

Существующие схемы поддерживающей терапии, направленные на лечение заболеваний легких, обычно включают меры по очистке дыхательных путей для устранения обструкции дыхательных путей и вдыхания антибиотиков для лечения хронической бактериальной инфекции. Немногие пациенты получают хроническую противовоспалительную терапию. Первые исследования противовоспалительных препаратов для МВ начались примерно 35 лет назад с первого исследования пероральных кортикостероидов. К сожалению, хроническое системное применение кортикостероидов было связано со значительными побочными эффектами и поэтому не может быть рекомендовано для длительного применения при лечении воспаления дыхательных путей. Высокие дозы ибупрофена являются единственным противовоспалительным препаратом, который в настоящее время рекомендуется для лечения воспаления дыхательных путей. К сожалению, он никогда не получал широкого распространения в первую очередь из-за необходимости проведения фармакокинетических исследований до начала терапии и опасений по поводу возможных побочных эффектов. Очевидно, что новые противовоспалительные препараты крайне необходимы при МВ. Поскольку массивный приток нейтрофилов является признаком воспаления дыхательных путей при МВ, любой новый противовоспалительный препарат должен прямо или косвенно воздействовать на нейтрофил и его повреждающие воспалительные продукты. В этой главе сначала будет проанализирована история разработки противовоспалительных препаратов для МВ, а затем будет представлена ​​обновленная информация о текущих исследованиях противовоспалительных препаратов для лечения МВ.

Противовоспалительные препараты являются ключом к поддержанию здоровья легких у пациентов с муковисцидозом. Системное воспаление является следствием белка трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) дисфункционального муковисцидоза. Основным источником заболеваемости и смертности при МВ является прогрессирующая потеря функции легких и разрушение дыхательных путей. Клинически это проявляется в увеличении легочных обострений, снижении функции легких и снижении качества жизни. Современные схемы лечения направлены на многочисленные аспекты патофизиологического каскада заболеваний легких при МВ с множеством лекарств, но это обременяет пациентов огромным бременем лечения. По мере появления лекарств, предназначенных для устранения основного дефекта МВ, есть надежда, что это устранит последующие последствия нарушения функции CFTR и уменьшит нагрузку на лечение. Однако, учитывая неослабевающий воспалительный ответ при МВ, возможно, что некоторое воспаление может сохраняться, что будет продолжать разрушать архитектуру стенки дыхательных путей. Поэтому разработка новых противовоспалительных препаратов крайне необходима. В то время как многие лекарства, такие как антибиотики или те, которые лечат основной дефект, могут модулировать воспаление, этот обзор будет сосредоточен на доступных в настоящее время противовоспалительных терапиях МВ и рекомендациях Европейского Комитета по кистозному фиброзу (Фонд CF), а также на обсуждении противовоспалительных средств. Терапия в разработке.

Высокая доза ибупрофена

Комитет рекомендует хроническое применение перорального ибупрофена при пиковой концентрации в плазме 50–100 мг / мл для замедления потери функции легких у пациентов с CF в возрасте от 6 до 17 лет с объемом форсированного выдоха в одна секунда (ОФВ1)> 60% прогнозируется (Mogayzel et al. 2013). Для пациентов в возрасте 18 лет и старше доказательств недостаточно для того, чтобы рекомендовать применение хронического ибупрофена или против него для замедления потери функции легких или предотвращения обострений. Кроме того, Кокрановский обзор также пришел к выводу, что высокие дозы ибупрофена могут замедлять прогрессирование заболевания легких у людей с МВ, особенно у детей, что позволяет предположить, что стратегии модуляции воспаления легких могут быть полезными для людей с МВ (Lands and Stanojevic 2007).

Считается, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) при МВ связаны с уменьшением миграции нейтрофилов в легкие при назначении дозы, которая приводит к пиковой концентрации в плазме> 50 мкг / мл. Важное исследование, опубликованное в 1995 году, показало, что высокие дозы ибупрофена были связаны с замедлением прогрессирования заболевания легких (Konstan et al. 1995). План исследования представлял собой одноцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 85 пациентов с МВ, которые наблюдались в течение 4 лет. Пациенты в возрасте 5–39 лет при поступлении имели ОФВ1, прогнозируемый на 60% или выше. Важно отметить, что доза ибупрофена была подобрана так, чтобы достичь пиковых концентраций в плазме 50–100 мкг / мл. Пациенты в группе лечения имели прогнозируемый годовой уровень изменения ОФВ1% приблизительно на 2% в год, в то время как пациенты в группе плацебо имели годовой показатель изменения ОФВ1%, прогнозируемый приблизительно на 3,5% в год. Кроме того, вес был выше в группе ибупрофена по сравнению с группой плацебо. Высокие дозы ибупрофена не были связаны со значительным увеличением побочных эффектов. Двухлетнее исследование безопасности и эффективности ибупрофена в высоких дозах в Канаде было проведено у молодых пациентов с МВ с легким заболеванием легких и показало, что высокие дозы ибупрофена хорошо переносятся и связаны с замедлением снижения функции легких (Lands et al. 2007).

Чтобы оценить потенциальную пользу высоких доз ибупрофена в реальных условиях, был проведен анализ Регистра пациентов США (CFFPR) Фонда муковисцидоза (Konstan et al. 2007). Авторы изучили подгруппу пациентов в возрасте 6–17 лет с FEV1%, прогнозируемым> 60%, чтобы оценить различия в снижении функции легких и нежелательных явлениях по сравнению с пациентами аналогичного возраста и степени тяжести заболевания, которые не получали высокие дозы ибупрофена. Авторы обнаружили, что у пациентов, получавших ибупрофен, годовой показатель изменения ОФВ1% прогнозировался примерно на 1,4% в год, в то время как у пациентов, принимавших плацебо, годовой показатель изменения ОФВ1% прогнозировался примерно на 2% в год. Общий риск желудочно-кишечного кровотечения был двойным в группе ибупрофена, но общий риск у пациентов, не получавших ибупрофен, составлял приблизительно 1%. В исследовании оценивались 1996–2002 годы. В течение этого периода наиболее вероятно было более агрессивное лечение пациентов с МВ, получавших более новые терапевтические средства, чем те, которые были доступны во время рандомизированного контролируемого исследования, однако преимущества ибупрофена все еще наблюдались. Эти результаты позволяют предположить, что лечение ибупрофеном следует рассматривать для пациентов с МВ.

Несмотря на многочисленные исследования, подтверждающие эффективность и безопасность ибупрофена в качестве противовоспалительного средства при МВ, общее использование ибупрофена в США низкое (Фонд по борьбе с муковисцидозом, Отчет пациентов за 2014 год, Ежегодный отчет за 2015 год). Введение субтерапевтических доз не только может подвергать пациентов побочным эффектам, но также может ухудшать воспаление легких, увеличивая приток нейтрофилов к месту инфекции (Konstan et al. 2003). Таким образом, одной из причин низкого принятия ибупрофена в качестве поддерживающей терапии при МВ является необходимость частого фармакокинетического мониторинга для установления правильной дозы. Кроме того, лица, обеспечивающие уход, обеспокоены желудочно-кишечными и почечными побочными эффектами высоких доз ибупрофена (Aitken et al. 2012; Bell et al. 1999; Kovesi et al. 1998). Клинические испытания и обсервационные исследования не предполагают побочных эффектов, которые могли бы изменить соотношение риск / польза от высоких доз ибупрофена (Konstan et al. 1995, 2007; Lands et al. 2007). Чтобы свести к минимуму почечную токсичность, следует учитывать удерживание высоких доз ибупрофена, когда пациенты получают терапию системными аминогликозидами или имеют симптомы, связанные с дегидратацией. Чтобы свести к минимуму осложнения желудочно-кишечного кровотечения, всем пациентам, получающим терапию высокими дозами ибупрофена, следует уделять особое внимание одновременному назначению ингибиторов протонной помпы, мизопростола или антагонистов гистамина. Наконец, многие практики прекращают или не будут начинать терапию ибупрофеном у пациентов в возрасте 18 лет и старше с МВ. Нет биологической причины, по которой пациент внезапно перестал бы реагировать на терапию после 18 лет. Возможно, что некоторые пациенты не получат пользу от терапии ибупрофеном, но в настоящее время нет способа сделать это определение. Отсутствие продемонстрированного статистически значимого ответа у взрослых пациентов в первоначальном исследовании может быть связано с дизайном исследования. Первоначальное исследование ибупрофена было проведено примерно 25 лет назад, когда было мало лекарств для поддержания здоровья легких. Воспаление, вероятно, не было основной причиной минимальной болезни легких у взрослых с МВ, которые были включены в это исследование. Следует рассмотреть возможность продолжения терапии высокими дозами ибупрофена у пациентов в возрасте после 18 лет, если они не испытывают побочных эффектов. Кроме того, можно начинать прием ибупрофена у взрослых пациентов с МВ, особенно у пациентов со значительным артритом или полипами носа, если у пациента имеется заболевание легких на ранней стадии МВ.

Кортикостероиды

Фонд CF рекомендует против хронического использования пероральных кортикостероидов для улучшения функции легких и качества жизни или уменьшения обострений для людей с МВ, у которых нет фенотипа астмы или аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA) (Mogayzel et al. 2013). Как и ибупрофен, оральные кортикостероиды, как было показано, улучшают важные результаты; однако, в отличие от ибупрофена, побочный эффект, связанный с пероральными кортикостероидами, перевешивает преимущества.

Кортикостероиды были первыми противовоспалительными препаратами, изученными при МВ. Пероральные кортикостероиды обладают многими полезными противовоспалительными свойствами, включая уменьшение образования слизи и отеков и ингибирование хемотаксиса, адгезии и активации лейкоцитов. Многочисленные рандомизированные контролируемые испытания оценивали пероральные кортикостероиды при МВ. Первым было одноцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 45 пациентов, которые наблюдались в течение 4 лет (Auerbach et al. 1985). Пациенты в возрасте от 1 до 12 лет имели легкое или легкое заболевание. Пациенты получали 2 мг / кг преднизона через день. В конце исследования пациенты, получавшие преднизон, имели значительно меньше госпитализаций и прогнозировали более высокий FEV1% по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В этом исследовании авторы отслеживали нарушения глюкозы, катаракту и нарушения роста и не обнаружили существенных побочных эффектов. В последующем исследовании Эйген и его коллеги провели многоцентровое (15 мест в Северной Америке) рандомизированное, плацебоконтролируемое, двойное слепое исследование, сравнивающее через день введение 1 мг / кг преднизона, 2 мг / кг преднизона или плацебо (Эйген и др., 1995). Авторы сообщили, что пациенты в группе 1 мг / кг имели улучшение функции легких в течение 4 лет исследования, но это произошло в основном у пациентов, инфицированных Pseudomonas aeruginosa. Кроме того, в отличие от исследования Ауэрбаха, были отмечены значительные осложнения от пероральных кортикостероидов. Отмечены значительно меньшие высоты и избыточные нарушения метаболизма глюкозы. Последующее исследование показало, что эти побочные эффекты сохранялись 7 лет спустя (Lai et al. 2000). Эти результаты в сочетании с опасениями по поводу долгосрочного воздействия кортикостероидов на здоровье костей значительно ослабили энтузиазм в отношении длительных курсов пероральных кортикостероидов вне астмы или ABPA.

Из-за того, что они знакомы с ними, многие поставщики медицинских услуг назначают ингаляционные кортикостероиды (ICS) для хронического лечения воспаления дыхательных путей. Преимущество ICS заключается в том, что он доставляется непосредственно в легкие, сводя к минимуму системное воздействие, тем самым сводя к минимуму многие побочные эффекты пероральных кортикостероидов. Учитывая высокий уровень использования ICS в Великобритании и США и предыдущие обсервационные исследования, предполагающие потенциальную пользу (De Boeck et al. 2011; Ren et al. 2008), Balfour-Lynn и коллеги провели многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование отмены ICS в CF (Balfour-Lynn et al. 2006). Исследование показало, что после прекращения терапии ICS не было никаких изменений в легочных обострениях или функции легких. Следует отметить, что пациенты с астматическим компонентом их МВ не были включены в исследование. В Кокрановском обзоре было выявлено 13 исследований, в которых использовалась ИКС у 506 пациентов с МВ в возрасте от 6 до 55 лет (Balfour-Lynn and Welch 2012). В результате обзора был сделан вывод о том, что не удалось установить выгоду, и ICS может помешать росту. Поэтому, как и в случае оральных кортикостероидов, использование хронической ИКС в качестве противовоспалительной терапии при МВ для улучшения функции легких или уменьшения обострений у лиц с МВ, у которых нет фенотипа астмы или АБЛА, не рекомендуется при пульмонарной болезни легких. Руководящий комитет (Могайзель и др. 2013).

Азитромицин

Фонд CF рекомендует хроническое использование азитромицина для улучшения функции легких и уменьшения обострений у пациентов с МВ в возрасте 6 лет и старше с постоянным обнаружением P. aeruginosa в дыхательных путях. В руководствах указывается, что у аналогичных пациентов без постоянного P. aeruginosa следует рассмотреть вопрос о хроническом применении азитромицина (Mogayzel et al. 2013).

Азитромицин — это макролидный антибиотик, который, как считается, обладает плеоморфными свойствами, что позволяет предположить, что он также может действовать как противовоспалительное средство. Ratjen и коллеги исследовали системные маркеры воспаления в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании перорального азитромицина у пациентов в возрасте 6–18 лет, у которых P. aeruginosa не был обнаружен в их мокроте (Ratjen et al. 2012). В группе, получавшей азитромицин, наблюдалось значительное снижение количества нейтрофилов и маркеров воспаления в сыворотке в течение 28 дней после лечения. Кроме того, было проведено два крупных клинических исследования с целью изучения важных клинических исходов у пациентов, хронически инфицированных P. aeruginosa (Saiman et al. 2003), и пациентов без P. aeruginosa (Saiman et al. 2010). Наиболее убедительным доказательством эффективности азитромицина являются пациенты, хронически инфицированные P. aeruginosa. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов, получавших хронический азитромицин, наблюдалось значительное снижение обострений легких и улучшение функции легких. Наблюдение за пациентами, не инфицированными P. aeruginosa, проводилось в 40 центрах МВ в США и Канаде (Saiman et al. 2010). Не было никаких изменений в функции легких в этой исследуемой популяции с легким заболеванием легких; однако наблюдалось клинически и статистически значимое снижение легочных обострений на 50%. По сравнению с другими противовоспалительными средствами азитромицин обладает отличным профилем побочных эффектов и, как правило, хорошо переносится.

Другие противовоспалительные препараты: модификаторы лейкотриена, пероральный N-ацетилцистеин и ингаляционный глутатион

Фонд CF установил, что у пациентов с МВ недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать за или против модификаторов лейкотриена, перорального N-ацетилцистеина или ингаляционного глутатиона (Mogayzel et al. 2013).

Модификаторы лейкотриенов проявляют противовоспалительное действие через модификацию цистеинил лейкотриенов. Два небольших исследования показали, что модификаторы лейкотриена связаны со снижением маркеров воспаления мокроты и сыворотки и тенденцией к улучшению респираторных исходов (Conway et al. 2003; Stelmach et al. 2005). Тем не менее, более крупные исследования, направленные на изучение важных клинических результатов, все еще необходимы, прежде чем их можно будет рекомендовать для рутинного клинического использования. Хронический дефицит глутатиона (GSH) в легких CF может способствовать избыточному воспалению. Поэтому повторение GSH у пациентов с CF может быть терапевтическим вариантом. N-ацетилцистеин (NAC) вызвал интерес как противовоспалительное средство, так как он повышает уровень глутатиона. В фазе I исследования 18 пациентов с МВ высокие дозы перорального NAC были безопасными и значительно снижали активность эластазы мокроты (Tirouvanziam et al. 2006). Эти исследователи опубликовали последующее многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование перорального приема Nacetylcysteine ​​и сообщили, что реципиенты NAC сохранили функцию легких, в то время как у группы плацебо была снижена функция легких (Conrad et al. 2014). Даулетбаев и его коллеги провели одноцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование II фазы низких доз по сравнению с высокими дозами NAC и сообщили, что NAC хорошо переносился и увеличивал внеклеточный GSH в индуцированной мокроте (Dauletbaev et al. 2009). Помимо пероральных препаратов для переполнения GSH, можно вдыхать глутатион. Основываясь на успехе в отчетах о случаях и исследовании фазы I вдыхаемого глутатиона (Bishop et al. 2005; Visca et al. 2008), было предпринято исследование, посвященное вдыхаемому глутатиону. Исследователи обнаружили, что 6 месяцев вдыхания глутатиона приводили к повышению уровня GSH в мокроте, но не были связаны с какими-либо улучшениями клинических исходов или суррогатных маркеров воспаления. Было отмечено, что исследуемая популяция уже получала интенсивные схемы лечения, и клинические улучшения, возможно, было трудно обнаружить, когда вдыхаемый GSH вводится в качестве «дополнительной» терапии. Однако из-за отсутствия достаточных доказательств, хроническое использование вдыхаемого GSH в качестве противовоспалительного препарата не может быть рекомендовано в настоящее время.

Разработка противовоспалительных препаратов

В дополнение к вышеупомянутым методам лечения существует множество противовоспалительных препаратов на ранних стадиях развития МВ. KB001 представляет собой пегилированный рекомбинантный фрагмент FAB антитела против Pseudomonas-PcrV, который ингибирует функцию секреторной системы P. aeruginosa типа III (TTSS) (Milla et al. 2014). TTSS приводит к усилению воспаления за счет модуляции NFkB, и было показано, что его ингибирование является защитным на животных моделях острой инфекции P. aeruginosa и снижает воспаление (Epelman et al. 2000; Frank et al. 2002; Imamura et al. 2007; Sawa et al. 1999). На основании многообещающих доклинических данных было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование однократной дозы и увеличения дозы KB001 у пациентов с МВ, хронически инфицированных P. aeruginosa, на десяти участках в США (Milla et al. 2014). После одночасовой внутривенной инфузии KB001 был признан безопасным и привел к уменьшению на 0,5 log свободной нейтрофильной эластазы, что является аналогичным снижением, наблюдаемым при введении внутривенных антипсевдомональных антибиотиков. Следующим шагом является оценка того, могут ли повторные дозы KB001-A поддерживать противовоспалительное воздействие, а также улучшить результаты, о которых сообщалось пациентам, у пациентов, хронически инфицированных P. aeruginosa. Результаты этого клинического испытания были представлены в 2015 году. KB001-A был безопасен и хорошо переносился, но не оказывал своевременного эффекта при лечении обострений легких. KB001-A был связан с тенденцией к улучшению ОФВ1 и уменьшением провоспалительных маркеров, измеренных в мокроте. IL-8 имел статистически значимое снижение после 16-недельного периода лечения (р <0,0484) (Chmiel et al. 2015). Это исследование фазы II предполагает, что уменьшение стимула для воспалительного ответа может иметь положительные последующие эффекты при МВ.

Альфа-1-антитрипсин (ААТ) для ингаляций является еще одним противовоспалительным препаратом в трубопроводе CF. В дыхательных путях пациентов с МВ защита AAT перегружена огромным количеством свободной эластазы, присутствующей в дыхательных путях (Birrer et al. 1994). Таким образом, увеличение AAT посредством ингаляции является потенциальной терапевтической стратегией при МВ. Администрация AAT для лечения заболевания легких при МВ находится на рассмотрении более 20 лет. Однако трудности в производстве препарата в достаточно больших количествах, чтобы полностью связать всю свободную эластазу, присутствующую в дыхательных путях CF, ограничивают его полезность в CF. К счастью, многие из этих производственных проблем были преодолены, и вновь появился интерес к ААТ-терапии при МВ. Недавно исследователи провели многоцентровое открытое рандомизированное исследование на восьми участках в Германии (Griese et al. 2007). После 4 недель ингаляции ААТ наблюдалось значительное снижение нейтрофилов, провоспалительных цитокинов и уровней активности эластазы. Это предварительное исследование не включало группу плацебо, и будущие исследования с группой плацебо, чтобы оценить влияние на клинические результаты, будут критическими. Недавно завершенное клиническое исследование фазы IIa очищенного A1AT, доставленного путем ингаляции субъектам с МВ, не выявило значительных проблем с безопасностью или переносимостью. Это исследование также продемонстрировало доставку высоких концентраций препарата в дыхательные пути CF с использованием современного небулайзера сверхвысокой эффективности (Gaggar et al. 2015). Основываясь на результатах этих исследований, A1AT готов перейти к более широким клиническим испытаниям по безопасности и эффективности.

В дополнение к новым терапевтическим средствам существует также интерес к разработке лекарств CF, которые уже используются при других заболеваниях. Силденафил является ингибитором фосфодиэстеразы-5, который обладает противовоспалительными функциями. Кроме того, было показано, что силденафил усиливает активность CFTR и облегчает размещение CFTR в апикальной мембране эпителиальных клеток (Leier et al. 2012). Таким образом, силденафил обладает свойствами как потенциатора, так и корректора, что было бы желательным сочетанием у пациентов с МВ с двумя копиями F508del. Существует опасение, что дозы силденафила, необходимые для достижения клинических улучшений, могут привести к значительным побочным эффектам. В настоящее время проводится одноцентровое исследование фазы II для проверки безопасности и эффективности силденафила при МВ (Taylor-Cousar 2008).

Фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) присутствует в высоких концентрациях в легком CF и играет роль в распространении воспалительного ответа путем усиления нейтрофильного воспаления, а также облегчения хемотаксиса дополнительных нейтрофилов (Gibson et al. 2003). Этанерцепт является биологическим агентом, который связывает TNF-α и блокирует его взаимодействие с рецепторами клеточной поверхности, тем самым впоследствии уменьшая воспаление. Этанерцепт уже используется для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона, и существует интерес к его применению для лечения заболевания легких при МВ. Однако существуют опасения, что этанерцепт может быть слишком сильным при МВ. Учитывая ключевую роль, которую TNF-α играет в контроле реакции хозяина на инфекцию, ингибирование TNF-α может привести к инфекционным осложнениям, включая усиление легочных обострений, как было показано в исследовании ингибитора LTB4 (Konstan et al. 2014). Тем не менее, сообщения о случаях, демонстрирующие улучшение функции легких без инфекционных осложнений у пациентов с МВ, получавших этанерцепт от ревматоидного артрита или болезни Крона, предполагают, что этанерцепт может иметь некоторую полезность при МВ (Visser et al. 2012). Очевидно, что необходимо провести контролируемые исследования с тщательным мониторингом потенциальных инфекционных осложнений, чтобы дополнительно определить риски и преимущества этанерцепта.

Омега-3 жирные кислоты могут быть эффективным средством при МВ. Жирные кислоты находятся на фосфолипидах клеточной мембраны и помогают уменьшить воспаление (Oliver and Watson 2013). Пациенты с МВ имеют отклонения в концентрации жирных кислот, которые могут способствовать избыточному воспалению при МВ. Поскольку абсорбция жирных кислот не может быть идеальной при МВ, лечение полезными омега-3 жирными кислотами, которые можно найти только в рационе, может быть полезным. Недавнее обновление Кокрановского обзора включает в себя четыре небольших исследования, в которых предполагалось, что может быть некоторая польза от приема омега-3 (Oliver and Watson 2013). Тем не менее, авторы пришли к выводу, что существует ограниченное количество данных, подтверждающих изменения в клинической практике, и что для оценки оптимальной дозы и потенциальной эффективности омега-3 жирных кислот необходимы более масштабные долгосрочные рандомизированные контролируемые исследования. Кроме того, существует опасение, можно ли давать омега-3 жирные кислоты в достаточно высоких дозах у пациентов с недостаточностью поджелудочной железы, чтобы поддерживать терапевтический уровень, достаточный для контроля воспаления легких.

Тиазолидиндионы активируют рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), и используются для лечения диабета II типа, поскольку они повышают чувствительность к инсулину. Исследования показывают, что ткани CF могут быть дефицитными в PPAR, что приводит к обильному воспалению (Ollero et al. 2004; Perez et al. 2008). Обратимый дефект передачи сигналов PPAR в CFTR-дефицитных клетках был исправлен с помощью росиглитазона с улучшением тяжести заболевания CF у мышей (Harmon et al. 2010). 28-дневное клиническое исследование пиоглитазона не продемонстрировало положительного влияния на медиаторы воспаления мокроты, но доза пиоглитазона могла быть недостаточной или исследование было слишком коротким по продолжительности, чтобы обнаружить улучшение (Konstan et al. 2009). Дальнейшая оценка этого класса лекарств при МВ заслуживает внимания.

Многие другие противовоспалительные препараты были изучены при МВ. Интерферон-γ, другой цитокин с противовоспалительным действием, применяемый при других воспалительных заболеваниях без МВ, не улучшал функцию легких и не изменял медиаторы воспаления в многоцентровом клиническом исследовании (Moss et al. 2005). Гидроксихлорохин, ингибитор дигидрофолатредуктазы, который увеличивает внутриклеточный pH, был оценен в небольшом 28-дневном исследовании CF и, хотя и хорошо переносился, не изменял маркеры воспаления (Williams et al. 2008). Метотрексат увеличивал ОФВ1 у пяти пациентов с МВ после 1 года лечения (Ballmann et al. 2003). Однако последующие исследования показывают, что метотрексат плохо переносился пациентами с МВ и был связан с повышенной потребностью в антибиотиках внутривенно (Oermann et al. 2007). Хотя ни одно из этих лекарств не было одобрено для лечения заболевания легких при МВ, из этих исследований были извлечены ценные уроки, которые будут применяться в будущих испытаниях, так как поиск новых противовоспалительных препаратов продолжается.

На сегодняшний день большинство противовоспалительных препаратов, которые рассматривались при МВ, были нацелены на активацию воспалительного ответа. Эти препараты направлены на подавление провоспалительных механизмов воспаления дыхательных путей. Тем не менее, новый подход заключается в активизации контррегуляторных путей и позволяет собственным противовоспалительным путям организма возвращать воспалительный ответ обратно к равновесию. Некоторые из этих новых лекарств рассматриваются для CF. Ресунаб (JBT-101), пероральное лекарственное средство, которое запускает разрешение воспаления путем связывания и активации каннабиноидного рецептора типа 2 на иммунных клетках, должно начать исследования безопасности и переносимости при МВ в 2015 году. Кроме того, аналоги противовоспалительной молекулы Липоксин А4 (LXA4) проходит доклиническую оценку и может быть готов поступить в клинику в течение ближайших 1–2 лет. В настоящее время проводится клиническое исследование CF CTX-4430, лекарственного средства, которое блокирует превращение LTA4 в хемоаттрактант нейтрофилов LTB4 путем ингибирования гидролазы LTA4. Блокируя гидролазу LTA4, это лекарство также активирует контррегуляторные пути путем шунтирования субстрата в LXA4. При МВ возможно, что лекарственные средства, которые усиливают прекращение воспалительного ответа, могут быть более эффективными и приводить к меньшему количеству побочных эффектов, чем лекарства, которые стремятся подавить активационный ответ воспалительного ответа.

Итог

МВ болезнь легких начинается с рождения и продолжается в течение всей жизни. В то время как патогенез заболевания легких при МВ является сложным, чрезмерное воспаление является ключевым фактором порочного цикла инфекции дыхательных путей и обструкции, что в конечном итоге приводит к необратимому повреждению легких. Лечение противовоспалительными препаратами является важным компонентом схемы лечения пациентов с МВ для поддержания здоровья легких. К сожалению, многие противовоспалительные терапевтические средства связаны с несостоятельными побочными эффектами (например, пероральными кортикостероидами), несмотря на их эффективность или, как было показано, являются эффективными, но дозирование и мониторинг являются сложными (например, высокие дозы ибупрофена). Поэтому поиск безопасных, эффективных противовоспалительных препаратов продолжается. Будущие противовоспалительные агенты должны обеспечивать улучшение важных результатов лечения пациентов и минимизировать побочные эффекты. Возможно, что генно-модифицирующие агенты устранят последующие патофизиологические последствия дефектного CFTR. Однако более вероятно, что генно-модифицирующие агенты уменьшат патофизиологические последствия в дыхательных путях, в частности, преувеличенную воспалительную реакцию, но не полностью устранят ее. Таким образом, в будущих схемах лечения заболевания легких при МВ возможно применение одного или нескольких геномодифицирующих препаратов в сочетании с противовоспалительным препаратом. Это уменьшит повреждение легких, сохранит функцию легких, поддержит качество жизни и продлит выживание до того времени, когда будет найдено лекарство.