НЕЛАРАБИН (nelarabine) действующее вещество


Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г. Затем, в результате фосфорилирования, образуется его 5-монофосфат и далее — ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе неларабин конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. In vitro было показано, что Т-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

к оглавлению ↑

Фармакокинетика

Cmax ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, чем Сmах неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 мг/м2 взрослым больным средние значения Cmaxнеларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 мкмоль, соответственно. Средние значения AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, соответственно. Внутриклеточная Cmax для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения Cmax и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.
Неларабин и ара-Г характеризуются большим Vd. Vss у взрослых и детей составлял, соответственно, 115 л/м2 и 89.4 л/м2. Кажущийся Vd составляет 44.8 л/м2 и 32.1 л/м2 у взрослых и детей, соответственно.
Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в т.ч. при схеме введения «1, 3, 5 сутки».
Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме «1, 3, 5 сутки» с увеличением значений Сmах и AUC на 3-й день лечения на 50% и 30%, соответственно, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.
Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.
Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T1/2 составляет, соответственно, 30 мин и 3 ч после инфузии в дозе 1500 мг/м2.
Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м2 у взрослых и детей составлял, соответственно, 138 л/ч/м2 и 125 л/ч/м2 в день 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м2 у взрослых и 10.8 л/ч/м2 у детей в день 1.
Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, соответственно, 5.3% и 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузии неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 л/ч — для ара-Г.
Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.
У пожилых пациентов нет отличий в основных фармакокинетических параметрах.
В клинические исследования включались пациенты с клиренсом креатинина более 80 мл/мин, с нарушением функции почек слабой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности неларабина не отмечено.
У пациентов с нарушением функции печени нет данных.

к оглавлению ↑

Показания к применению

Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз и Т-клеточная лимфобластная лимфома (у пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием).

Режим дозирования

Вводят в/в в виде инфузий.
Неларабин предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.
Взрослым и подросткам от 16 лет и старше рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м2 в/в (в течение 2 ч), в дни 1, 3 и 5 каждые 21 день.
Детям до 16 лет рекомендуемая доза составляет 650 мг/м2 в/в (в течение 1 ч) последовательно 5 дней (дни 1-5) каждые 21 день.
Применение неларабина следует прекратить при первых признаках нейротоксичности 2-й степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

к оглавлению ↑

Побочное действие

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции; в отдельных случаях — фатальные оппортунистические инфекции; зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.
Новообразования (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы) у взрослых: часто — синдром лизиса опухоли.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гипокалиемия (у детей); часто — гипокалиемия (у взрослых), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (у детей), анорексия (у взрослых), увеличение концентрации креатинина в крови.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — фебрильная нейтропения (у взрослых), нейтропения, лейкопения (у детей), тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения (у детей), лейкопения (у взрослых).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: у взрослых часто — снижение АД.
Со стороны дыхательной системы: у взрослых очень часто — одышка, кашель; часто — плевральный выпот, свистящие хрипы.
Со стороны пищеварительной системы: у взрослых очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор; часто (у взрослых) — стоматит, боли в животе, у детей — диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто у детей — увеличение активности печеночных трансаминаз; часто — гипербилирубинемия, у взрослых — повышение концентрации АСТ.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто у взрослых — миалгия; часто у взрослых — мышечная слабость, боли в спине, артралгия, боли в конечностях, у детей — артралгия, боли в конечностях.
Со стороны организма в целом: очень часто у взрослых — отеки, периферические отеки, повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения; часто у взрослых — нарушение походки, у детей — повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.
Со стороны органа зрения: часто у взрослых — нечеткость зрения.
Со стороны ЦНС: очень часто у взрослых — головокружение, снижение чувствительности, парестезии, сонливость, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль, у детей — периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; часто у взрослых — спутанность сознания, амнезия, извращение вкуса, нарушение контроля равновесия тела, затуманенность зрения, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор, у детей — сонливость, снижение чувствительности, парестезии, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), тремор, атаксия, спутанность сознания; очень редко — демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста.

к оглавлению ↑

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к неларабину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет данных о применении неларабина при беременности и в период лактации.
Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.
Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3 мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с нарушением функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин. Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Применение у пожилых пациентов

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше). Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов.

Особые указания

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором.
К группе риска развития нейротоксических проявлений могут относиться пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.
У пациентов с нарушением функции почек и/или печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.
Недостаточно данных о применении неларабина у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше). Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов.
У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.
Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.
Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности неларабина.
Предположительно передозировка неларабина сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией с риском летального исхода.

к оглавлению ↑

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузии, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Лекарственное взаимодействие

Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов аденозиндезаминазы, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов аденозиндезаминазы не рекомендуется.

Вам также может понравиться