МОНТЕЛУКАСТ (montelukast) действующее вещество

Монтелукаст был впервые одобрен для клинического использования FDA США в 1998 году под торговой маркой Merck Singulair. Препарат входит в категорию лекарств антагонистов лейкотриеновых рецепторов (LTRA). Несмотря на то, что они способны демонстрировать эффективность, использование таких LTRA, таких как монтелукаст, обычно является дополнением к применению ингаляционных кортикостероидов или других агентов в терапии стадии астмы. Несмотря на это, в 2008-2009 годах под руководством FDA проводились исследования возможности монтелукаста вызывать психоневрологические эффекты, такие как возбуждение, галлюцинации, суицидальное поведение и другие, у лиц, которые принимали лекарство. И хотя такого рода эффекты в настоящее время включены в официальную информацию о назначении монтелукаста, препарат все еще широко используется во всем мире через миллионы рецептов ежегодно с тех пор как стал доступен как универсальный и как фирменный продукт.

Монтелукаст показан для:

(а) профилактика и хроническое лечение астмы у взрослых и детей в возрасте от 12 месяцев и старше, хотя другие региональные органы здравоохранения специально отмечают это показание для взрослых и подростков в возрасте от 15 лет и старше, а также включают показания для профилактики дневных и ночных симптомов и лечения чувствительной к ацетилсалициловой кислоте астмы;

(b) профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой (EIB), у пациентов в возрасте 6 лет и старше, хотя другие региональные органы здравоохранения специально отмечают это показание для взрослых и подростков в возрасте от 15 лет и старше;

(c) облегчение симптомов сезонного аллергического ринита у пациентов в возрасте от 2 лет и старше и многолетнего аллергического ринита у пациентов в возрасте от 6 месяцев и старше, хотя другие региональные органы здравоохранения особо отмечают ослабление симптомов сезонного аллергического ринита у взрослых и подростков старше 15 лет.

Кроме того, некоторые составы, такие как жевательные таблетки монтелукаста, также могут конкретно указываться конкретными регулирующими органами для профилактики и хронического лечения астмы, включая профилактику дневных и ночных симптомов, лечение астмы на основе ацетилсалициловой кислоты и профилактику вызванное физической нагрузкой сужение бронхов у взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше, в возрасте от 2 до 5 лет или в возрасте от 6 до 14 лет.

Более того, при применении по таким показаниям монтелукаст считается эффективным в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами, указанными для поддерживающего лечения хронической астмы. Например, монтелукаст и ингаляционные кортикостероиды могут использоваться одновременно для демонстрации аддитивных эффектов для контроля астмы или для снижения необходимой дозы ингаляционного кортикостероида при сохранении клинической стабильности.

Кроме того, у пациентов, которые продолжают испытывать симптомы астмы, монтелукаст может также сочетаться «по необходимости» бета-агонистом короткого действия, вдыхаемым кортикостероидом в сочетании с бета-агонистом длительного действия.

Фармакодинамика

Монтелукаст является антагонистом лейкотриеновых рецепторов, который демонстрирует заметное сродство и селективность к рецептору цистеиниллейкотриена 1-го типа по сравнению со многими другими важными рецепторами дыхательных путей, такими как простаноидные, холинергические или бета-адренергические рецепторы. Как следствие, агент может вызывать существенную блокаду бронхоконстрикции, опосредованной лейкотриеном LTD4, при дозах до 5 мг. Кроме того, плацебо-контролируемое перекрестное исследование (n = 12) продемонстрировало, что монтелукаст способен ингибировать бронхоконстрикцию на ранней и поздней фазах, вызванную стимуляцией антигеном, на 75% и 57% соответственно.

В частности, было задокументировано, что монтелукаст может вызывать бронходилатацию уже через 2 часа после перорального приема. Это действие также может быть аддитивным к бронходилатации, вызванной одновременным применением бета-агониста. Тем не менее, клинические исследования, проведенные со взрослыми в возрасте 15 лет и старше, показали, что при использовании доз монтелукаста, превышающих 10 мг в день, никакого дополнительного клинического эффекта не достигается.

Кроме того, в клинических исследованиях со взрослыми и педиатрическими пациентами с астмой в возрасте от 6 до 14 лет было также установлено, что монтелукаст может снижать средние эозинофилы периферической крови примерно на 13-15% по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо в течение периодов двойного слепого лечения.  В то же время у пациентов в возрасте 15 лет и старше, у которых был сезонный аллергический ринит, использование монтелукаста вызывало медиану снижения уровня эозинофилов в периферической крови на 13% в сравнении с в плацебо.

Механизм действия

Цистеинил лейкотриены (CysLT), такие как LTC4, LTD4 и LTE4, среди прочего, являются эйкозаноидами, высвобождаемыми различными клетками, такими как тучные клетки и эозинофилы. Когда такие CysLT связываются с соответствующими рецепторами CysLT, такими как рецепторы CysLT типа 1, расположенными на гладкомышечных клетках дыхательных путей, макрофагах дыхательных путей и на различных провоспалительных клетках, таких как эозинофилы и некоторые специфические, то стимулируется активность миелоидных стволовых клеток, которая способствует патофизиологии астмы и аллергического ринита.

В частности, CysLT-опосредованное бронхоконстрикция дыхательных путей, окклюзия секреции слизи, проницаемость сосудов и рекрутирование эозинофилов — это все типы эффектов, которые облегчают астму. В качестве альтернативы при аллергическом рините CysLT высвобождаются слизистой оболочкой носа при воздействии аллергенов во время ранней и поздней фазовых реакций и участвуют в выявлении симптомов аллергического ринита, таких как заложенный нос и дыхательные пути.

Впоследствии монтелукаст является антагонистом лейкотриеновых рецепторов, который с высокой аффинностью и селективностью связывается с рецептором CysLT типа 1, что, следовательно, способствует ингибированию любых физиологических действий CysLT, таких как LTC4, LTD4 и LTE4, на рецептор, которые могут способствовать астме или аллергическому риниту.

Абсорбция

Наблюдалось, что монтелукаст быстро абсорбируется после введения пероральным путем. Пероральная биодоступность, документированная для препарата, составляет 64%. Кроме того, кажется, что регулярное питание утром или даже перекус с высоким содержанием жира вечером не влияет на абсорбцию монтелукаста.

Связывание с белками

Установлено, что связывание белка монтелукаста с белками плазмы превышает 99%.

Метаболизм

Было установлено, что монтелукаст высоко метаболизируется и, как правило, это происходит изоферментами цитохрома P450 3A4, 2C8 и 2C9. В частности, представляется, что ферменты CYP2C8 играют важную роль в метаболизме лекарственного средства. Тем не менее, в терапевтических дозах концентрации метаболитов монтелукаста в плазме в стационарном состоянии у взрослых и детей не обнаруживаются.

Путь устранения

Сообщалось, что монтелукаст и его метаболиты почти исключительно выводятся с желчью и калом.

Период полураспада

Исследования показали, что средний период полувыведения монтелукаста из плазмы варьирует от 2,7 до 5,5 часов при наблюдении у здоровых молодых людей.

Токсичность

Побочные эффекты, связанные с передозировкой монтелукаста, включают боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту, психомоторную гиперактивность и реже судороги.

Пероральное значение LD50, определенное для мышей и крыс, составляет> 5000 мг / кг.

Монтелукаст не изучался у беременных. Следовательно, его следует использовать во время беременности, только если явно необходимо.

Кроме того, поскольку неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком человека, существует также осторожность в отношении применения этого препарата у кормящих матерей.

Период полураспада в плазме несколько продлен у пожилых пациентов, хотя обычно не требуется корректировка дозировки.