МИФОРТИК (MYFORTIC)

Владелец регистрационного удостоверения:

NOVARTIS PHARMA STEIN, AG (Швейцария)

Представительство:

НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЭЗ АГ

Активное вещество:

микофеноловая кислота

Код ATX:

Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Иммунодепрессанты (L04) > Иммунодепрессанты (L04A) > Селективные иммунодепрессанты (L04AA) > Mycophenolic acid (L04AA06)

Клинико-фармакологическая группа:

Иммунодепрессивный препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту таб., покр. кишечнорастворимой оболочкой, 180 мг: 120 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 014107 от 04.06.2009 — Аннулированное
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой светло-зеленого цвета, круглые, с плоскими краями и пометкой «C» на одной стороне.

1 таб.
микофенолат натрия 180 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, повидон (К-30), кросповидон, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Состав кишечнорастворимой оболочки: гипромеллозы фталат, титана диоксид, железа оксид желтый, индиготин.

10 шт. — упаковки контурные ячейковые (12) — упаковки.

Препарат отпускается по рецепту таб., покр. кишечнорастворимой оболочкой, 360 мг: 120 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 014108 от 04.06.2009 — Аннулированное
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой бледно-оранжево-красного цвета, круглые, с плоскими краями и пометкой «C» на одной стороне.

1 таб.
микофенолат натрия 360 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, повидон (К-30), кросповидон, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Состав кишечнорастворимой оболочки: гипромеллозы фталат, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный.

10 шт. — упаковки контурные ячейковые (12) — упаковки.

Описание лекарственного препарата МИФОРТИК основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2011 году.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант, применяется для профилактики реакции отторжения трансплантата. Мифортик ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления инозинмонофосфатдегидрогеназы. Благодаря данному механизму активно подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток крови, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза de novo.

Механизм действия Мифортика дополняет механизм действия ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь микофенолат натрия интенсивно всасывается. Особый состав кишечнорастворимого пленочного покрытия Мифортика препятствует высвобождению микофеноловой кислоты (МФК) в кислой среде желудка. Благодаря этому Cmax МФК в крови достигается приблизительно через 1.5-2 ч.

У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ составляет 93%, а биодоступность — 72%. В изученном диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика Мифортика имела линейный дозозависимый характер. Величина AUC МФК при приеме Мифортика натощак не отличается от таковой при приеме препарата с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). Однако при этом Cmax МФК уменьшается на 33%.

Распределение

Vd МФК в равновесном состоянии составляет 50 л. Как микофеноловая кислота, так и глюкуронид микофеноловой кислоты (ГМФК) в высокой степени связываются с белками плазмы — 97% и 82%, соответственно. В условиях снижения концентрации в плазме свободного белка (уремия, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, одновременное применение препаратов с высоким связыванием с белками) возможно повышение концентрации в плазме свободной МФК и, следовательно, повышение риска развития побочных эффектов.

Метаболизм

T1/2 МФК составляет 11.7 ч, клиренс — 8.6 л/ч. МФК преимущественно метаболизируется при участии глюкуронилтрансферазы с образованием фенолового глюкуронида МФК, глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК). ГМФК является основным метаболитом МФК и не обладает биологической активностью. У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, около 28% пероральной дозы Мифортика переходит в ГМФК при «первом прохождении» через печень путем пресистемного метаболизма. T1/2 ГМФК составляет 15.7 ч, клиренс — 0.45 л/ч.

Выведение

МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК и очень малые количества (<1%) — в неизмененном виде. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема Мифортика отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК. Фармакокинетика у больных, перенесших трансплантацию почки и находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в форме микроэмульсии В таблице представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после приема Мифортика. Значения фармакокинетических параметров Мифортика при приеме однократной дозы могут иметь прогностическое значение для суждения о возможных значениях этих параметров при повторном и длительном дозировании. Средние значения AUC и Cmax МФК, измеренные в раннем посттрансплантационном периоде, составляют приблизительно 1/2 от значений, определенных спустя 6 месяцев после трансплантации. Средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Мифортика у пациентов, перенесших трансплантацию почки и получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, представены в таблице. Взрослые (n=24) Однократная доза Разовая доза Тmax (ч) Сmax (мкг/мл) AUC0-∞ (мкг x ч/мл) 720 мг 2 26.1 (12.0) 66.5 (22.6) Взрослые Повторные дозы Разовая доза Тmax (ч) Сmax (мкг/мл) AUC0-∞ (мкг x ч/мл) 720 мг 2 37.0 (13.3) 67.9 (20.3) Взрослые Длительное лечение (2 раза/сут) Исследование Разовая доза Тmax (ч) Сmax (мкг/мл) AUC0-12 (мкг x ч/мл) 14 дней после трансплантации 720 мг 2 13.9 (8.6) 29.1 (10.4) 3 мес после трансплантации 720 мг 2 24.6 (13.2) 50.7 (17.3) 6 мес после трансплантации 720 мг 2 23.0 (10.1) 55.7 (14.6) Дети (n=10) Однократная доза Разовая доза Тmax (ч) Сmax (мкг/мл) AUC0-∞ (мкг x ч/мл) 450 мг/м2 2-2.5 31.9 (18.2) 76.2 (25.2) Фармакокинетика в особых клинических случаях При нарушении функции почек AUC ГМФК увеличивается: у пациентов с анурией значения AUC ГМФК выше примерно в 8 раз. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. При почечной недостаточности содержание свободной МФК может значительно увеличиваться, что обусловлено уменьшением связывания МФК с белками на фоне высокой концентрации мочевины в крови. Фармакокинетика МФК мало зависит от состояния функции печени. В зависимости от характера заболевания (преимущественное поражение паренхимы, или желчевыводящей системы, или прочее) фармакокинетика МФК либо остается неизменной, либо меняется незначительно. Опыт применения Мифортика у детей ограничен. Значения Cmax и AUC МФК у детей, по сравнению со взрослыми пациентами, характеризуются большей вариабельностью. При применении Мифортика у детей в возрасте от 5 до 16 лет в разовой дозе 450 мг/м2 AUC МФК больше, чем аналогичный показатель у взрослых при назначении препарата в разовой дозе 720 мг. Среднее значение клиренса МФК составило около 7.7 л/ч/м. Клинически значимых различий фармакокинетических параметров в зависимости от пола пациентов не обнаружено. Показания к применению — профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС. Режим дозирования Лечение Мифортиком должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи. Лечение пациентов, которые ранее не получали Мифортик, начинают в первые 24 ч после трансплантации. Рекомендованная доза составляет 720 мг 2 раза/сут (суточная доза — 1440 мг). У пациентов, получающих микофенолат мофетил в дозе 2 мг, это лечение может быть заменено Мифортиком в дозе 720 мг 2 раза/сут. Для пациентов пожилого возраста больных специальных рекомендаций по дозированию не требуется. У пациентов с отсроченным наступлением функции почечного трансплантата изменение дозы Мифортика не требуется. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2). У пациентов с тяжелым заболеванием печени, связанным с преимущественным поражением паренхимы, не требуется изменения дозы препарата Мифортик Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В этих случаях изменений режима дозирования не требуется. Мифортик можно принимать натощак или вместе с пищей. Во избежание нарушения целостности кишечнорастворимой оболочки, таблетки не следует разламывать. Побочное действие При применении Мифортика в сочетании с циклоспорином и ГКС: очень часто (>10%) — лейкопения, диарея.

Злокачественные новообразования: у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение несколькими препаратами, в т.ч. микофеноловой кислотой, повышен риск развития лимфом и других опухолевых поражений, в частности, кожи. Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у 0.3% больных, получавших Мифортик на протяжении 1 года. Немеланомные карциномы кожи возникали у 0.8% пациентов.

Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции): у всех больных, перенесших трансплантацию, имеется повышенный риск развития инфекционных заболеваний, который возрастает по мере повышения уровня иммуносупрессии. Наиболее часто отмечались цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, кандидоз и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. ЦМВ инфекция выявлялась по серологическим данным, сопровождалась виремией или клиническими симптомами.

Со стороны системы кроветворения: 1-10% — анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: 1-10% — головная боль.

Со стороны дыхательной системы: 1-10% — кашель, инфекции верхних дыхательных путей, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: 1-10% — тошнота, рвота, диспепсия, жидкий стул, гастрит, запор, боль в животе, вздутие живота, метеоризм, болезненность живота при пальпации; редко — колит, эзофагит, панкреатит, перфорация стенки кишки, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость.

Со стороны организма в целом: 1-10% — гипертермия, усталость.

Со стороны лабораторных показателей: 1-10% — отклонение от нормы показателей функции печени, повышение содержания сывороточного креатинина.

Перечисленные ниже побочные эффекты в целом характерны для группы препаратов, содержащих в качестве активного вещества микофеноловую кислоту.

Реакции, связанные с иммуносупрессией: инфекционные заболевания тяжелого течения, иногда угрожающие жизни — менингит, эндокардит, туберкулез; инфекции, вызванные микобактериями, атипичного течения.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, панцитопения.

Противопоказания к применению

— врожденная недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (синдром Леша-Нихена и Келли-Сигмиллера);

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— детский возраст до 5 лет;

— повышенная чувствительность к микофенолату натрия, микофеноловой кислоте, микофенолату мофетилу и другим компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует начинать терапию Мифортиком до того, как будет получен отрицательный результат теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно проконсультироваться с врачом. Назначение препарата возможно только в том случае, когда ожидаемый эффект лечения превышает возможный риск для плода.

До начала терапии Мифортиком, на протяжении курса лечения и в течение 6 недель после его завершения следует применять эффективные методы контрацепции.

В связи с тем, что существует потенциальный риск развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, под влиянием микофенолата натрия, необходимо решить вопрос либо о прекращении применения Мифортика, либо, учитывая важность лечения данным препаратом для матери, о прекращении грудного вскармливания на протяжении всего лечения и в течение 6 недель после его окончания.

Применение при нарушениях функции печени

C осторожностью применяется при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

C осторожностью применяется при нарушениях функции почек

Применение у пожилых пациентов

Возможно применение пожилыми пациентами

Применение у детей

Противопоказан для детей

Особые указания

У пациентов, получающих комбинированное лечение иммунодепрессантами, включая Мифортик, повышен риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Этот риск, вероятнее всего, связан не с применением какого- либо специфического препарата, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения с целью снижения риска развития рака кожи рекомендуется ношение защитной одежды и использование солнцезащитных кремов с высокой степенью защиты.

Пациенты, получающие Мифортик, должны незамедлительно сообщать врачу обо всех случаях инфицирования, неожиданных кровоизлияний, кровотечений и о любых других проявлениях, предположительно связанных с угнетением функции костного мозга.

Вследствие чрезмерной иммуносупрессии повышается вероятность развития инфекций, в т.ч. оппортунистических, а также инфекций, которые могут привести к сепсису и летальному исходу.

У пациентов, получающих лечение Мифортиком, не исключено развитие нейтропении, обусловленной действие самой микофеноловой кислоты, сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. У пациентов, получающих Мифортик, следует регулярно проводить определение числа лейкоцитов и формулы крови: в течение первого месяца лечения — еженедельно, на протяжении второго и третьего месяцев — 2 раза в месяц, затем, в течение первого года — 1 раз в месяц. При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофилов

Пациенты должны быть предупреждены о том, что во время лечения препаратами МФК вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация от гриппа может быть полезной, поэтому в этом вопросе следует руководствоваться рекомендациями местных органов управления здравоохранением.

В связи с тем, что применение производных микофеноловой кислоты сопровождалось повышенной частотой побочных эффектов со стороны ЖКТ, в т.ч. с нечастыми случаями язвенного поражения, кровотечения и перфорации, микофеноловую кислоту следует применять с осторожностью у пациентов с серьезными заболеваниями ЖКТ в фазе обострения.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата Мифортик у детей не изучались. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике у детей от 5 до 16 лет, перенесших трансплантацию почки.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние приема Мифортика на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не установлено. Механизм действия, фармакодинамические эффекты и описанные нежелательные эффекты Мифортика не предполагают возможность такого влияния.

Передозировка

Случаев передозировки при применении Мифортика не наблюдалось.

Лечение: хотя неактивный метаболит глюкуронид микофеноловой кислоты (ГМФК) выводится при гемодиализе, не следует ожидать, что при гемодиализе будет эффективно выводиться микофеноловая кислота в клинически значимых количествах. Это в значительной степени обусловлено высокой степенью (97%) связывания МФК с белками плазмы. Колестирамин и другие секвестранты желчных кислот нарушают всасывание микофеноловой кислоты из кишечника и, следовательно, могут способствовать снижению ее концентрации в крови.

Лекарственное взаимодействие

У пациентов с нарушением функции почек возможно повышение концентрации в плазме крови как глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК), так и ацикловира. Возможно, оба препарата конкурируют на уровне выведения из организма, т.к. секретируются почечными канальцами. Таким пациентам требуется тщательное наблюдение при комбинированной терапии.

При одновременном назначении с антацидами, содержащими магния и алюминия гидроксид, всасывание микофенолата натрия снижается, в результате этого AUC микофеноловой кислоты уменьшается на 37% и Cmax — на 25%. Требуется осторожность при сочетанном применении Мифортика с антацидными препаратами, содержащими магния и алюминия гидроксид.

Поскольку специальных исследований взаимодействия Мифортика и азатиоприна не проводилось, эти препараты не следует назначать одновременно.

Колестирамин и препараты, влияющие на кишечно-печеночную циркуляцию.

В связи со своей способностью блокировать всасывание препаратов в кишечнике, колестирамин может снижать концентрацию микофеноловой кислоты в плазме крови и значение AUC. В связи с возможным уменьшением эффективности Мифортика, требуется осторожность при сочетанном применении колестирамина и препаратов, нарушающих кишечно-печеночную циркуляцию.

В исследованиях у больных со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне применения Мифортика при достижении Css микофеноловой кислоты фармакокинетика циклоспорина А не изменялась.

Присоединение ганцикловира не влияет на фармакокинетику микофеноловой кислоты и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации микофеноловой кислоты клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при сочетанном назначении Мифортика и ганцикловира пациентам с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира и тщательный клинический контроль.

Пероральные контрацептивы метаболизируются путем окисления, в то время как микофеноловая кислоты — путем глюкуронизации. Влияние пероральных контрацептивов на фармакокинетику микофеноловой кислоты маловероятно, и, следовательно, вряд ли можно ожидать какого-либо клинически значимого взаимодействия. С другой стороны, принимая во внимание тот факт, что влияние длительной терапии Мифортиком на фармакокинетику пероральных контрацептивов еще пока не изучено, нельзя исключить снижение эффективности контрацептивов.

Не следует применять живые вакцины у пациентов с нарушенным иммунным ответом. При применении других вакцин продукция антител может быть снижена.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности — 3 года.