Лефамулин (Lefamulin) действующее вещество

Данная информация не должна интерпретироваться без помощи поставщика медицинских услуг.

Лефамулин представляет собой плевромутилиновый антибиотик, используемый для лечения внебольничной пневмонии. Плевромотилин — это недавно разработанный антибиотик, полученный из гриба Pleurotus mutilus. Лефамулин выпускается в виде внутривенных и пероральных препаратах и ​​получил одобрение FDA в августе 2019 года. Этот препарат является первым полусинтетическим плевромутилином, который был разработан для системного применения. Лефамулин обладает новым механизмом действия, который демонстрирует преимущества против устойчивых бактерий, вызывающих пневмонию. Химическая структура лефамулина содержит ядро ​​трициклического мутилина, которое необходимо для его антимикробной активности.

Фармакология

Лефамулин показан для лечения взрослых, у которых диагностирована внебольничная бактериальная пневмония (CABP), вызванная чувствительными бактериями. Его использование должно быть зарезервировано для подтвержденных восприимчивых организмов или высокой вероятности заражения восприимчивыми организмами. Список восприимчивых бактерий включает Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Legionella pneumophila, Haemophilus influenza, Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae.

Фармакодинамика

Лефамулин демонстрирует сильную антибактериальную активность в отношении нескольких микробов, которые, как установлено, распространены как при острых бактериальных инфекциях кожи и структуры кожи, так и при внебольничной бактериальной пневмонии. Он проявляет антибактериальную активность в отношении грамположительных и атипичных микробов (например, Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae и Chlamydophila pneumoniae). Лефамулин также проявляет активность против золотистого стафилококка, устойчивого к метициллину золотистого стафилококка и устойчивого к ванкомицину Enterococcus faecium. Он не лечит инфекции Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка). Во время исследований in vitro препарат также продемонстрировал активность против Neisseria gonorrhoeae и Mycoplasma genitalium.

Согласно метке FDA, лефамулин может оказывать действие, продлевающее сердечный интервал QT, и не советует принимать этот препарат пациентам с диагностированным удлинением интервала QT или желудочковыми аритмиями. Следует также избегать введения лефамулина пациентам, которым вводят антиаритмические препараты и другие препараты, которые продлевают интервал QT. Как и в случае с другими антибиотиками, при использовании лефамулина риск диареи, связанной с Clostridium difficile, увеличивается. Любой случай диареи следует оценивать на наличие C. difficile.

Механизм действия

Лефамулин ингибирует синтез прокариотического рибосомального белка посредством его связывания с пептидилтрансферазным центром (PTC) рибосомальной бактериальной субъединицы 50S. Он ингибирует трансляцию белка посредством связывания с сайтами A и P PTC посредством четырех водородных связей, что приводит к прерыванию образования пептидных связей. Трициклическое ядро ​​мутилина лефамулина является общим компонентом для связывания всех членов его класса лекарств, плевромутилинов. Хотя трициклическое ядро ​​мотилина не образует водородных связей с нуклеотидами ПТК, оно стабилизируется или закрепляется гидрофобными и ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями. Лефамулин оказывает избирательное ингибирование трансляции белка у эукариот, однако не влияет на рибосомную трансляцию эукариот. Лефамулин демонстрирует уникальный тип индуцированной подгонки, который закрывает связывающий карман в рибосоме, обеспечивая тесный контакт лекарственного средства с его мишенью, что повышает терапевтическую эффективность. Из-за своего механизма действия, который отличается от других антимикробных препаратов, перекрестная резистентность к другим классам антибиотиков менее вероятна.

Абсорбция

В фармакокинетическом исследовании здоровых людей лефамулин быстро всасывался после перорального приема. Среднее значение Tmax измеряли через 1,00 ч для внутривенного препарата и 1,76 ч для препарата таблетки. В стационарных дозах Cmax перорального применения лефамулина составляет 37,1 мкг / мл. 11 AUC при стационарных концентрациях этого препарата составляет 49,2 мкг · ч / мл. Предполагаемая биодоступность пероральных таблеток составляет 25%. Клинические исследования показали, что AUC лефамулина уменьшается примерно на 10-28% в состоянии сытости. Для оптимизации абсорбции этот препарат следует вводить минимум за 1 час до еды или, как минимум, через 2 часа после еды с водой.

Объем распределения

Средний объем распределения лефамулина составляет 86,1 л у пациентов с внебольничной бактериальной пневмонией, но может варьироваться от 34,2 до 153 л. Во время клинических исследований было показано, что лефамулин значительно концентрируется в ткани легких, что, вероятно, повышает его эффективность в лечение пневмонии. После введения лефамулина наблюдается проникновение в различные ткани, концентрация которого в жидкости легочного эпителия примерно в 6 раз выше, чем в плазме. Исследования на животных показывают, что лефамулин проникает через плаценту.

Связывание с белками

Среднее связывание лефамулина с белками плазмы у здоровых взрослых составляет от 94,8 до 97,1%. Систематический обзор определяет связывание белков плазмы на 80-87%.

Метаболизм

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм лефамулина.

Путь устранения

Лефамулин в значительной степени выводится из желудочно-кишечного тракта и около 14% выводится почками. У здоровых взрослых добровольцев во время клинических испытаний вводилась радиоактивная меченая доза лефамулина. Общая радиоактивность, обнаруженная в кале, составляла в среднем 77,3% при неизменном лекарственном средстве от 4,2 до 9,1% при внутривенном введении. Общая радиоактивность 88,5% была измерена в кале с 7,8-24,8% в виде неизмененного лекарственного средства после дозы, вводимой пероральным путем. В моче было обнаружено, что 15,5% с 9,6-14,1% выделяется как неизмененный препарат после внутривенной дозы и 5,3% после пероральной дозы.

Период полураспада

Средний период полувыведения лефамулина составляет около 8 часов у пациентов с диагнозом внебольничной бактериальной пневмонии.  Одно фармакокинетическое исследование здоровых добровольцев показало средний период полураспада 13,2 часа после внутривенной инфузии лефамулина.

Токсичность

В случае передозировки лефамулина пациент должен тщательно контролироваться и получать поддерживающее лечение в соответствии с симптомами и признаками. Этот препарат и его активный метаболит не могут быть удалены диализом.