КЕТАМИН (ketamine) действующее вещество

Кетамин является антагонистом рецептора NMDA с сильным анестезирующим эффектом. Он был разработан в 1963 году в качестве замены фенциклидина (PCP) Кэлвином Стивенсом в Parke Davis Laboratories. Он начал использоваться в ветеринарных целях в Бельгии, и в 1964 году было доказано, что по сравнению с PCP он вызывает незначительные галлюциногенные эффекты и более короткие психотомиметические эффекты. Одобрен для применения с 1970 года, и с тех пор он использовался в качестве анестезирующего средства для пациентов, перенесших небольшие операции, но в основном для ветеринарных целей.

В основном выпускается под торговым названием Ketalar.

Кетамин показан в качестве анестезирующего средства для рекомендуемых диагностических и хирургических процедур. Если необходимо расслабление скелетных мышц, его следует сочетать с миорелаксантом. Если хирургическая процедура связана с висцеральной болью, ее следует дополнить средством, которое устраняет висцеральную боль. Кетамин может быть использован для индукции анестезии перед другими общими анестезирующими средствами и в качестве добавки агентов с низкой активностью.

Отчеты указывают на потенциальное использование кетамина в качестве терапевтического инструмента для лечения депрессии при введении в более низких дозах. Эти сообщения повысили интерес к кетамину в этой области, и было начато несколько клинических испытаний по этому показанию.

Фармакодинамика

Кетамин является быстродействующим общим анестетиком, вызывающим анестезирующее состояние, характеризующееся глубокой анальгезией, нормальными глоточно-ларингеальными рефлексами, нормальным или слегка повышенным тонусом скелетных мышц, сердечно-сосудистой и дыхательной стимуляцией, а иногда и преходящим и минимальным угнетением дыхания. Состояние анестезии, производимое кетамином, было названо «диссоциативной анестезией» в том смысле, что оно, по-видимому, избирательно прерывает пути ассоциации головного мозга, прежде чем вызвать некоторую эстетическую сенсорную блокаду. Он может избирательно угнетать таламонеокортикальную систему, прежде чем значительно затенять более древние церебральные центры и пути (ретикулярно-активирующая и лимбическая системы).

Кетамин усиливает нисходящие ингибирующие серотонинергические пути и может оказывать антидепрессивное действие. Эти эффекты проявляются в концентрациях, в десять раз меньших, чем необходимо для анестезиологических целей. Эффект кетамина может быть описан как анальгетик путем предотвращения центральной сенсибилизации в нейронах дорсального рога, а также путем ингибирования синтеза оксида азота. Кетамин может представлять сердечно-сосудистые изменения и бронходилатацию.

Механизм действия

Кетамин взаимодействует с рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA), опиоидными рецепторами, моноаминергическими рецепторами, мускариновыми рецепторами и чувствительными к напряжению ионными каналами Са. В отличие от других общих анестетиков, кетамин не взаимодействует с рецепторами ГАМК.

Абсорбция

Абсорбция кетамина очень быстрая, а биодоступность составляет около 93%. После первого прохода метаболизма поглощается только 17% введенной дозы. Распространяется очень быстро и имеет период полураспада 1,95 мин. Уровни Cmax на пике достигают 0,75 мкг / мл в плазме и 0,2 мкг / мл в спинномозговой жидкости.

Объем распределения

Кажущийся объем распределения центрального отсека и в стационарном состоянии составляет 371,3 мл / кг и 4060,3 мл / кг соответственно.

Связывание с белками

Связывание с белками плазмы кетамина составляет 53,5% от введенной дозы.

Метаболизм

Кетамин обладает главным образом печеночным метаболизмом, а его основным метаболитом является норкетамин. Биотрансформация кетамина соответствует N-деалкилированию, гидроксилированию циклогексонового кольца, конъюгированию с глюкуроновой кислотой и дегидратации гидроксилированных метаболитов с образованием производных циклогексена.

Путь устранения

Фармакокинетические исследования привели к восстановлению 85-95% введенной дозы в моче в основном в виде метаболитов. Некоторыми другими путями выведения кетамина являются желчь и кал. При внутривенном введении результирующее выздоровление распределяется на 91% от введенной дозы в моче и на 3% в кале.

Период полураспада

Период полувыведения в доклинических исследованиях для кетамина составляет 186 мин.

Клиренс

Скорость клиренса кетамина высокая и составляет около 95 л / ч / 70 кг.

Токсичность

Доклинические исследования, связанные с блокированием NMDA-рецепторов, показали увеличение апоптоза в развивающемся мозге, что приводит к когнитивным нарушениям при использовании в течение более 3 часов. Исследования токсичности канцерогенеза не проводились. Что касается мутагенеза и фертильности, кетамин оказался кластогенным и не влиял на фертильность.