ФЛУДАРА (FLUDARA)


Владелец регистрационного удостоверения:
GENZYME EUROPE, B.V. (Нидерланды)
Представительство:
САНОФИ-АВЕНТИС КАЗАХСТАН ТОО
Активное вещество:
флударабина фосфат
Код ATX:
Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Антиметаболиты (L01B) > Аналоги пурина (L01BB) > Fludarabine (L01BB05)
Клинико-фармакологическая группа:
Противоопухолевый препарат. Антиметаболит
Форма выпуска, состав и упаковка

ФЛУДАРА
Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 10 мг: 10, 15, 20 или 25 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 003365 от 22.09.2010 — Действующее
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от оранжево-розового до розового цвета, капсуловидной формы, с выдавленными в правильном шестиугольнике буквами «LN» на одной стороне.

1 таб.
флударабина фосфат 10 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кремний коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, тальк, титана диоксид, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

5 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — контейнеры полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
5 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — контейнеры полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
5 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — контейнеры полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
5 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — контейнеры полиэтиленовые (1) — пачки картонные.

Описание лекарственного препарата ФЛУДАРА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат. Представляет собой водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением синтеза белка.

Несмотря на то, что некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ еще не достаточно ясны, предполагается, что доминирующим фактором является действие на синтез ДНК, РНК и протеинов, способствующее задержке роста клеток. Кроме того, в лабораторных исследованиях было выявлено, что 2-фтор-ара-А вызывает обширную фрагментацию ДНК и апоптоз клеток при воздействии на лимфоциты при хроническом лимфолейкозе.

Фармакокинетика
Фармакокинетика препарата Флудара была изучена после в/в применения препарата путем быстрой инъекции ударной дозы и кратковременной инфузии, а также последующей длительной инфузии и затем пероральной дозы флударабина.

Всасывание и распределение

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), который в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

Связывание с белками плазмы крови незначительное.

После однократного введения флударабина фосфата в дозе 25 мг в течение 30 мин больным хроническим лимфолейкозом, Cmax флударабина в плазме крови достигала 3.5-3.7 мкМ к окончанию инфузии. Значения концентрации флударабина после 5-й дозы указывают на умеренную кумуляцию со средними значениями Cmax 4.4-4.8 мкМ в конце инфузии. В течение 5-дневного графика лечения концентрация флударабина в плазме увеличивалась приблизительно в 2 раза. Но кумуляция флударабина после нескольких циклов лечения не отмечалась.

После окончания инфузии наблюдалось 3-фазное снижение концентрации с T1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной — 1-2 ч и терминальной — около 20 ч.

В ходе изучения фармакокинетики флударабина сравнение результатов показало, что средний плазменный клиренс составляет 79±40 мл/мин/м2 (2.2±1.2 мл/мин/кг), а средний Vd в равновесном состоянии — 83±55 л/м2 (2.4±1.6 л/кг).

После в/в введения и перорального приема флударабина фосфата, концентрация флударабина в плазме и AUC увеличивались пропорционально дозе, при этом T1/2, плазменный клиренс и Vd не изменялись в соответствии с дозой; это указывает на линейную зависимость от дозы.

После приема внутрь флударабина фосфата Cmax флударабина в плазме крови достигается через 1-2 ч и составляет примерно 20-30% от уровня, определяемого к концу в/в инфузии. Средняя биодоступность флударабина находилась в пределах 50-65% после однократного и повторного приема и была такой же после приема внутрь раствора или незамедлительного распада таблетки.

После одновременного приема флударабина с пищей наблюдалось незначительное увеличение (<10%) AUC, незначительное уменьшение Cmax в плазме крови флударабина и увеличение Tmax, а T1/2 в терминальной фазе не изменялся.

Метаболизм

Флударабин активно транспортируется в лейкемические клетки и после этого рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Флударабина трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Cmax 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) наблюдался в среднем к 4 ч и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его Cmax в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Инкубационный период лейкемических лимфоцитов в лабораторных условиях показал линейную связь между внеклеточным накоплением 2-фтор-ара-АТФ (продукт концентрации 2-фтор-ара-А и продолжительности инкубационного периода) и внутриклеточным накоплением 2-фтор-ара-АТФ. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Выведение

Флударабин выводится в основном почками. От 40 до 60% от введенной в/в дозы выделяется с мочой.

При исследованиях на лабораторных животных с применением 3Н-флударабина фосфата было установлено, что радиоактивный изотоп выводится с мочой.

Показания к применению
— В-клеточный хронический лимфолейкоз;

— неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ);

— фолликулярные В-клеточные лимфомы;

— лимфомы из клеток мантийной зоны.

Режим дозирования
Препарат Флудара должен назначать врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат принимают внутрь натощак или одновременно с приемом пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывая и не разламывая), запивая водой.

Рекомендуемая доза составляет 40 мг/м2 поверхности тела 1 раз/сут в течение 5 дней каждые 28 дней. Такая доза соответствует 1.6-кратной введенной в/в дозе флударабина фосфата (25 мг/м2 поверхности тела в сут).

Количество таблеток для приема следует определять по следующей таблице.

Площадь поверхности тела (ППТ)
(м2) Вычисленная общая суточная доза, основанная на ППТ (округленная до целого значения)
(мг/сут) Количество таблеток в сут
(общая суточная доза)
0.75-0.88 30-35 3 (30 мг)
0.89-1.13 36-45 4 (40 мг)
1.14-1.38 46-55 5 (50 мг)
1.39-1.63 56-65 6 (60 мг)
1.64-1.88 66-75 7 (70 мг)
1.89-2.13 76-85 8 (80 мг)
2.14-2.38 86-95 9 (90 мг)
2.39-2.50 96-100 10 (100 мг)
Продолжительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата. Препарат Флудара следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно 6 циклов), после этого лечение следует прекратить.

Пациентам, получающим препарат Флудара, требуется строгий клинический контроль для оценки переносимости и токсичности. Индивидуальную дозу следует тщательно корректировать в соответствии с полученными в результате наблюдения данными о гематологической токсичности.

Коррекция дозы в первом цикле лечения (начало лечения с применением препарата Флудара) не рекомендуется (за исключением пациентов с нарушением функции почек).

Если в начале последующего цикла количество клеток крови чрезмерно мало для применения рекомендуемой дозы и если существует вероятность подавления функции костного мозга в связи с лечением, то запланированный цикл лечения следует отложить до тех пор, пока количество гранулоцитов не достигнет значения более 1×109/л, а количество тромбоцитов более 100×109/л. Лечение может быть отложено максимально на 2 недели. Если количество гранулоцитов и тромбоцитов не восстановится в течение 2 недель после паузы, то дозу следует уменьшить в соответствии с рекомендациями, представленными в следующей таблице.

Гранулоциты (109/л) и/или тромбоциты (109/л) Доза флударабина фосфата
0.5-1 50-100 30 мг/м2/сут
Не следует снижать дозу препарата, если тромбоцитопения связана с заболеванием.

Если состояние пациента не изменится после 2 недель лечения, не выявится или выявится очень малая степень гематологической токсичности, то может быть рассмотрена осторожная коррекция дозы с увеличением дозы препарата Флудара в последующих циклах лечения.

При нарушениях функции почек (КК от 30 до 70 мл/мин) дозу препарата следует уменьшить на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Нет данных относительно применения препарата Флудара у пациентов с нарушением функции печени. У этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью и только в случаях, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Имеющихся данных о применении препарата Флудара у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) недостаточно, поэтому в этой возрастной группе препарат следует применять с осторожностью.

Побочное действие
Инфекции: очень часто — вторичные инфекции/оппортунистические инфекции (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; очень редко — лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто — миелосупрессия, миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у пациентов, получавших препарат Флудара до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией.

Со стороны иммунной системы: редко — аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).

Со стороны обмена веществ: редко — метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гематурия, уратная кристаллурия и гиперфосфатемия в результате лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: часто — периферическая невропатия; редко — спутанность сознания; очень редко — возбуждение, судороги, кома.

Со стороны органа зрения: часто — нарушения зрения; очень редко — неврит зрительного нерва, зрительная невропатия и слепота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель; редко — одышка, легочный фиброз, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — анорексия, стоматит, мукозит; редко — желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — почечная недостаточность в результате лизиса опухоли; очень редко — геморрагический цистит.

Дерматологические реакции: часто — кожная сыпь; очень редко — рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: очень часто — повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость; часто — озноб, недомогание, отеки.

Противопоказания к применению
— выраженные нарушения функции почек (КК

— декомпенсированная гемолитическая анемия;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы lapp, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;

— повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение не менее 6 мес после окончания терапии.

Применение при нарушениях функции печени
Нет данных относительно применения препарата Флудара у пациентов с нарушеним функции печени. У этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью и только в случаях, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек и КК от 30 до 70 мл/мин дозу препарата уменьшают на 50%. При этом необходим постоянный гематологический контроль для оценки токсичности. При КК менее 30 мл/мин Флудара противопоказана.
Применение у пожилых пациентов
В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению Флудары у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) препарат следует назначать с осторожностью.

Применение у детей
Эффективность и безопасность препарата Флудара у детей не изучались. Препарат противопоказан к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Особые указания
Лечение препаратом Флудара следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств.

Препарат Флудара следует назначать с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза пациентам в ослабленном состоянии, пациентам с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе. У пациентов с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

При терапии препаратом Флудара рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также проводить тщательный мониторинг функции ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение функции костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии препаратом Флудар солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предварительно леченных, так и нелеченных пациентов.

Эффекты, оказываемые на ЦНС при длительном применении препарата Флудара, неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) препарат Флудара удовлетворительно переносится пациентами.

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения препаратом Флудара. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с препаратом Флудара.

Пациентам, получающим лечение препаратом Флудара, требуется тщательный контроль для выявления симптомов гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии препаратом Флудара. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение препаратом Флудара. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение препаратом Флудара, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении препаратом Флудара, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии. Поэтому пациентам с риском развития этого синдрома необходимо соблюдать осторожность.

Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения препаратом Флудара.

Следует иметь в виду, что пациенты, резистентные к терапии препаратом Флудара, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению препарата Флудара у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) препарат следует назначать с осторожностью.

Во время и после лечения препаратом Флудара следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

При обращении с флударабином следует соблюдать все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

Беременным женщинам работать с препаратом Флудара запрещено.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата Флудара у детей не изучались.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Передозировка
Симптомы: необратимые изменения со стороны ЦНС (слепота, кома, возможен смертельный исход), выраженная тромбоцитопения и нейтропения вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение: отмена препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота нет.

Лекарственное взаимодействие
Применение препарата Флудара в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение данной комбинации не рекомендуется.

Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность препарата Флудара.

При применении препарата Флудара в сочетании с цитарабином повышается внутриклеточная Cmax и внутриклеточное выделение arа-СТР (активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация arа-С в плазме и интенсивность выделения arа-СТР не изменяются.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности — 3 года.