ЭПТИФИБАТИД (eptifibatide) действующее вещество

Фармакологическое действие

Антиагрегантное средство, синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислот и меркаптопропиониловый остаток — дезаминоцистеинил. Ингибитор агрегации тромбоцитов, принадлежащих к классу RGD (аргинин-глицин-аспартат)-стимуляторов: подавляет агрегацию тромбоцитов, предупреждая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов. При в/в введении вызывает подавление агрегации тромбоцитов, степень которого зависит от дозы и концентрации препарата. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4 ч после прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается более чем на 50%. Не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и АЧТВ.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эптифибатида имеет линейный и дозозависимый характер при струйном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0.5 до 3 мкг/кг/мин. При введении препарата по рекомендуемой схеме (болюс, затем инфузия) его концентрация в плазме быстро достигает пика, затем немного снижается и приходит к равновесию в течение 4-6 ч. При коронарной ангиопластике этого снижения можно избежать путем введения второго болюса в дозе 180 мкг/кг через 10 мин после первого. Связывание с белками плазмы — 25%.
T1/2 составляет 2.5 ч, клиренс — 55-58 мл/кг/ч и Vd — 185-260 мл/кг. У здоровых людей доля почечного клиренса от общего составляет 50%; большая часть выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. В плазме человека основные метаболиты не обнаружены.

Показания к применению

Острый коронарный синдром (в т.ч. нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда); профилактика тромботической окклюзии пораженной артерии и острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), включая интракоронарное стентирование.

Препарат должен использоваться исключительно у госпитализированных пациентов как из-за серьезной степени болезни пациентов, так и из-за возможных побочных эффектов эптифибатида.

Режим дозирования

Применяют совместно с ацетилсалициловой кислотой, клапидогрелом и гепарином. Вводят в/в струйно и капельно. Доза зависит от показаний, клинической ситуации, схемы лечения, массы тела пациента.

Побочное действие

Пациенты, получающие эптифибатид, как правило, тяжело больны, и большинство из них одновременно обрабатываются другими лекарственными средствами, которые, как известно, могут вызывать значительные побочные эффекты. Поэтому не все побочные эффекты, перечисленные ниже, могут относиться только к лечению эптифибатидом.

Основным неблагоприятным событием в исследовании PURSUIT было сильное кровотечение. Кровотечение происходило также на участках клинического вмешательства (локальные участки), как и на других участках (системно), таких как урогенитальные кровотечения. Иногда эти события были достаточно серьезными, чтобы требовать переливания крови или плазменных концентратов, чтобы остановить кровотечение и противодействовать анемии . Тяжелые кровотечения наблюдались у 4,4 и 4,7% пациентов соответственно в зависимости от скорости инфузии (0,5 мкг / кг / мин против 0,75 мкг / кг / мин). Сообщалось о нескольких случаях смерти из-за серьезных кровотечений, связанных с лекарственной терапией. Никаких случаев геморрагического инсульта не наблюдалось. Тромбоцитопения неизвестного происхождения (аллергическая реакция?) также отмечалась у 0,2% пациентов.

Кроме того, часто наблюдалась гипотония (6%). Сердечно-сосудистая недостаточность также была частой (2%), как и серьезные аритмии (фибрилляция желудочков 1,5%, фибрилляция предсердий 6%). Тяжелые аллергические (анафилактические) реакции наблюдались у почти 0,2% пациентов. Эти реакции могут быть опасными для жизни и могут быть обусловлены пептидным характером эптифибатида. Другие побочные эффекты были редкими и мягкими по своей природе и не могут быть связаны с терапией эптифибатидом.

Противопоказания к применению

Геморрагический диатез в анамнезе или выраженные патологические кровотечения в предыдущие 30 дней, выраженная артериальная гипертензия (систолическое АД>200 мм рт.ст. или диастолическое АД>110 мм рт.ст.) на фоне гипотензивной терапии, обширные хирургические вмешательства в течение предыдущих 6 нед., ишемический инсульт в предыдущие 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе, одновременное или запланированное применение другого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для парентерального введения, необходимость проведения гемодиализа в связи с почечной недостаточностью, у больных, которым по клиническим показаниям требуется введение тромболитиков (при остром трансмуральном инфаркте миокарда с новым патологическим зубцом Q, повышением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ), период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к эптифибадиту.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности применять с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превосходит потенциальный риск для плода.
Противопоказано применение эптифибатида в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказание: необходимость проведения гемодиализа в связи с почечной недостаточностью, у больных, которым по клиническим показаниям требуется введение тромболитиков (при остром трансмуральном инфаркте миокарда с новым патологическим зубцом Q, повышением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ).

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

Эптифибатид предназначен для использования только в условиях стационара. Перед началом лечения все пациенты должны быть тщательно обследованы с целью выявления возможных кровотечений, особенно женщины, пожилые пациенты, а также пациенты с низкой массой тела, как имеющие наибольший риск геморрагических осложнений. Риск кровотечения наиболее велик в месте артериального доступа у больных, которым проводится ЧТКА. Необходимо внимательно следить за местами возможного кровотечения (в т.ч. за местом катетеризации); следует также проявлять настороженность в отношении возможного кровотечения из ЖКТ и мочеполовых путей, забрюшинных кровотечений.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза, включая тромболитики, антикоагулянты, декстран, аденозина фосфат, НПВС, сульфинпиразон, антиагреганты.
Если во время лечения возникает необходимость в неотложном хирургическом вмешательстве, введение препарата следует немедленно прекратить. Перед проведением планового хирургического вмешательства введение препарата прекращают заблаговременно, чтобы функция тромбоцитов восстановилась до нормы.
В период лечения необходимо ограничить число артериальных и венозных пункций, исключить в/м инъекции, а также применение мочевых катетеров, интубационных трубок и назогастральных зондов. Для в/в доступа не следует использовать вены, не подвергающиеся компрессии (подключичная, яремная). В случае возникновения серьезного кровотечения, которое не удается остановить путем наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить введение препарата и гепарина. Риск кровотечения наиболее велик в месте введения катетера в бедренную артерию при проведении ЧТКА. Следует соблюдать осторожность и убедиться в том, что пунктирована только передняя стенка бедренной артерии. Систему для введения из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы: АЧТВ — менее 45 сек, что обычно происходит через 3-4 ч после прекращения введения гепарина. После удаления системы для введения следует осуществить гемостаз с последующим тщательным наблюдением в течение минимум 2-4 ч до выписки из стационара.
При снижении количества тромбоцитов менее 100 000/мкл, введение эптифибатида и гепарина следует прекратить и осуществить необходимые лечебные мероприятия. Если в анамнезе отмечались случаи тромбоцитопении при применении других парентеральных ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, то необходимо особо тщательное наблюдение. Может отмечаться обратимое 5-кратное увеличение времени кровотечения. Время кровотечения возвращается к исходным показателям в течение 2-6 ч после прекращения введения эптифибатида.
Не рекомендуется применять одновременно с низкомолекулярным гепарином в связи с отсутствием клинического опыта. Применение гепарина рекомендуется во всех случаях (при отсутствии противопоказаний к его использованию).
До начала терапии для выявления возможных нарушений гемостаза рекомендуется определение протромбинового времени, АЧТВ, сывороточного креатинина, числа тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. Последние 3 показателя следует непрерывно мониторировать в течение 6 ч после начала терапии, затем 1 раз/сут на всем протяжении терапии (или чаще — в случае снижения показателей). При тромбоцитопении ниже 100 000/мкл следует проводить повторные анализы для исключения псевдотромбоцитопении; введение гепарина следует прекратить.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении со стрептокиназой повышается риск развития кровотечений.

Результаты исследования

Эптифибатид был лицензирован из-за положительных результатов так называемого исследования PURSUIT, охватывающего 10 948 пациентов. В этом исследовании все пациенты страдали либо нестабильной стенокардией, либо инфарктом миокарда, не относящимся к сегментам сегмента ST. Значительно меньшее число пациентов разработало инфаркт миокарда при терапии эптифибатидом. Смертность показала тенденцию в пользу эптифибатида, но это превосходство не было статистически значимым.

Дополнительная информация

Иногда лечащие врачи требуют от пациента после выписки из больницы продолжать лечение аспирином или клопидогрелом в течение нескольких недель, нескольких месяцев или даже на всю жизнь (как это обычно бывает с аспирином), чтобы предотвратить повторение симптомов, развитие инфаркта миокарда и / или смерти, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Этот совет следует строго соблюдать. Эптифибатид является одним из многих антитромбоцитарных препаратов, которые имеют разные последствия для активности тромбоцитов.

Изобретатели

Эптифибатид был обнаружен командой, возглавляемой Робертом М. Скарборо и Дэвидом Филлипсом, в COR Therapeutics, которая была приобретена Millennium Pharmaceuticals в 2001 году.