Азатиоприн (azathioprine) действующее вещество

Азатиоприн является препаратом из группы иммунодепрессантов который подавляет иммунную систему. Он используется для предотвращения реакции отторжения после трансплантации органов и при лечении различных расстройств, связанных с нарушениями иммунного ответа.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное средство, имидазольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина. По химическому строению близок к пуриновым основаниям. Оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу, при участии которой происходит образование тиоинозиновой кислоты (ТИК) из меркаптопурина. ТИК ингибирует ряд реакций с участием инозиновой кислоты, включая ее превращение в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК образуется вещество, блокирующее глютамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу — фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.По сравнению с меркаптопурином оказывает более выраженное иммунодепрессивное действие при меньшей цитостатической активности. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

Фармакокинетика

После приема внутрь азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч. В организме азатиоприн расщепляется с образованием 6-меркаптопуина и метилнитроимидазола.

При введении в средних терапевтических дозах в плазме крови создаются очень низкие концентрации активного вещества (менее 1 мг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительность клинического эффекта (что обусловлено содержанием тиопурина в тканях). Связывание с белками плазмы низкое.

Метаболизируется в эритроцитах и в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под влиянием ксантиноксидазы. Основными путями метаболизма являются окисление и метилирование.

Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла. Проникает через плацентарный барьер.

Показания к применению

Профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии). Ревматоидный артрит тяжелого течения, СКВ, дерматомиозит, узелковый периартериит, вульгарная пузырчатка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемолитическая анемия, гангренозная пиодермия, хронический гепатит, болезнь Крона, язвенный колит, экзема в особо тяжёлых случаях, аутоиммунный гепатит.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести течения заболевания, режима дозирования одновременно назначаемых препаратов и гематологической переносимости. Суточная доза варьирует от 1 мг/кг до 5 мг/кг. Лечение длительное.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); возможно развитие вторичных инфекций, мегалобластный эритропоэз и макроцитоз; в единичных случаях — гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, анорексия, холестатический гепатит; у реципиентов трансплантатов отмечены панкреатит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из ЖКТ, некроз и перфорация кишечника.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, артралгии, миалгии, лекарственная лихорадка.

Прочие: в единичных случаях — острая почечная недостаточность, острые легочные заболевания, менингеальные реакции.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из эксципиентов коммерческого производства.

Пациенты с гиперчувствительностью к 6-меркаптопурину очень склонны к гиперчувствительности к азатиоприну и наоборот.

Мониторинг: эти препараты следует назначать только в том случае, если пациента можно адекватно контролировать, чтобы контролировать токсические эффекты в течение всего периода терапии. Рекомендации очень разнообразны, но в начале могут потребоваться еженедельные анализы, которые затем проходят каждые 2 недели, каждый месяц и каждые 2 месяца. Предполагается, что они включают в себя тесты печени и анализ крови. Позже, в течение всей продолжительности лечения, анализы будут проводиться каждые 3-5 месяцев, в зависимости от ситуации и возможностей.

Абсолютного противопоказания нет в случае почечной или печеночной недостаточности, но желательно уменьшить дозы до минимумов, которые вызывают желаемый эффект.

Лица с наследственным дефицитом фермента тиопурин метилтрансферазы или принимающие лекарства, которые его уменьшают, представляют собой преувеличенную чувствительность к миелосупрессивному эффекту азатиоприна. Если уровни тиопурин-метилтрансферазы составляют менее 5 единиц, препарат нельзя использовать, если не указано врачом с очень обоснованной причиной.

У пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (синдром Леша-Нихана) метаболизм азатиоприна ненормален, использование этого препарата не считается разумным.

Иммунодепрессивная активность азатиоприна может привести к нетипичной и потенциально опасной реакции на вакцины, приготовленные живыми или аттенуированными агентами, поэтому они, как правило, противопоказаны.

Беременность, грудное вскармливание и желание иметь ребенка

Предполагается, что азатиоприн является тератогенным при определенных обстоятельствах и должен рассматриваться на плановой беременности.

Плодовитость мужчины и женщины не зависит от лекарств азатиоприна (источник).

В то же время терапия азатиоприном была очень хорошо изучена в случае желания иметь детей или в существующей беременности. Таким образом, согласно последним данным, повышенный риск возникновения врожденных дефектов у плода при беременности с существующим лекарственным средством отсутствует. Кроме того, обширный опыт использования детей в период зачатия и продолжающейся терапии азатиоприном не показал повышенного риска развития мальформации или осложнений беременности. С точки зрения европейских и американских фармацевтических властей, больше нет необходимости прекращать терапию в случае запланированного материнского или отцовского желания иметь детей.

Препарат может переноситься в грудное молоко в небольших количествах, так что нельзя исключать поздние осложнения для ребенка, поэтому использование во время лактации должно быть прекращено.

Применение при нарушениях функции печени и почек

При нарушениях функции печени азатиоприн следует применять в более низких дозах. 

Особые указания

В течение первых 8 недель лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови, в последующем — 1-2 раза в месяц, а также периодический контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина.

При нарушениях функции почек и/или печени, а также при одновременном приеме аллопуринола азатиоприн следует применять в более низких дозах.

В дозах, которые следует принимать после пересадки почки, азатиоприн увеличивает риск развития рака кожи в 20-летнем периоде в 50-150 раз. Вероятной причиной является взаимодействие УФА- излучения и 6- тиогуанина , продукт деградации азатиоприна. Необходимо избегать прямого солнечного света и особенно загара.

Риск дефицита азатиоприна в лейкоцитах примерно в 35 раз выше при наличии полиморфизма в гене NUDT15. Мутация чаще встречается у восточных азиатов.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с ко-тримоксазолом возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна. Описаны случаи развития тяжелой лейкопении при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Ингибирует антикоагулянтный эффект варфарина.

Азатиоприн может потенцировать нервно-мышечный блок, продуцируемый деполяризующими агентами, такими как сукцинилхолин, и уменьшать закупорку, получаемую не деполяризующими агентами, такими как тубокурарин . Существует значительная изменчивость в эффективности этого взаимодействия.

Взаимные эффекты усиливаются с помощью цитостатических препаратов или миелосупрессивных препаратов, таких как пеницилламин.

Некоторые случаи гематологических изменений описаны в связи с котримоксазолом. То же самое происходит и с каптоприлом.