ТЕМОДАЛ (TEMODAL)

Владелец регистрационного удостоверения:

SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG (Швейцария)

Представительство:

МСД Восток Б.В.

Активное вещество:

темозоломид

Код ATX:

Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Алкилирующие препараты (L01A) > Прочие алкилирующие препараты (L01AX) > Temozolomide (L01AX03)

Клинико-фармакологическая группа:

Противоопухолевый препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту капс. 140 мг: 5 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 018160 от 25.08.2011 — Действующее
Капсулы твердые желатиновые, размер №0, с крышечкой синего цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены: на крышечке — название препарата «Temodal», на корпусе — две параллельные полоски, дозировка «140 mg » и торговый знак «SP»; содержимое капсул — порошок от белого до светло-розового, светлого бежево-коричневого цвета.

1 капс.
темозоломид 140 мг
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия крахмала гликолат, кремния диоксид коллоидный, винная кислота, стеариновая кислота.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, FD&C Blue 2, желатин.
Состав чернил для нанесения надписи на оболочку капсулы: черные чернила (Tek SW-9008) — шеллак, этанол безводный, изопропанол, n-бутанол, пропиленгликоль, вода очищенная, аммония гидроксид, калия гидроксид, железа оксид черный; или альтернативные чернила (Tek SW-90010) — шеллак, этанол безводный, изопропанол, n-бутанол, пропиленгликоль, вода очищенная, аммония гидроксид, железа оксид черный.

1 шт. — саше из фольги алюминиевой (5) — коробки картонные.
5 шт. — флаконы желтого стекла (1) — коробки картонные.

Препарат отпускается по рецепту капс. 180 мг: 5 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 018161 от 25.08.2011 — Действующее
Капсулы твердые желатиновые, размер №0, с непрозрачными крышечкой оранжевого цвета и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены: на крышечке — название препарата «Temodal», на корпусе — две параллельные полоски, дозировка «180 mg » и торговый знак «SP»; содержимое капсул — порошок от белого до светло-розового, светлого бежево-коричневого цвета.

1 капс.
темозоломид 180 мг
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия крахмала гликолат, кремния диоксид коллоидный, винная кислота, стеариновая кислота.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный, натрия лаурилсульфат, желатин.
Состав чернил для нанесения надписи на оболочку капсулы: черные чернила (Tek SW-9008) — шеллак, этанол безводный, изопропанол, n-бутанол, пропиленгликоль, вода очищенная, аммония гидроксид, калия гидроксид, железа оксид черный; или альтернативные чернила (Tek SW-90010) — шеллак, этанол безводный, изопропанол, n-бутанол, пропиленгликоль, вода очищенная, аммония гидроксид, железа оксид черный.

1 шт. — саше из фольги алюминиевой (5) — коробки картонные.
5 шт. — флаконы желтого стекла (1) — коробки картонные.

Описание лекарственного препарата ТЕМОДАЛ основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2012 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый алкилирующий препарат, производное имидазотетразина. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометил-триазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Сmax в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (самое раннее — через 20 мин) после приема препарата. Прием препарата Темодал вместе с пищей вызывает снижение Сmaх на 33% и уменьшение AUC на 9%. После перорального приема препарата Темодал средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0.8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинномозговую жидкость.

Vd не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%).

Выведение

Быстро выводится из организма с мочой. Т1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Основной путь выведения темозоломида — почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения.

Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.

Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.

Показания к применению

— впервые выявленная мультиформная глиобластома — в сочетании с лучевой терапией и последующей адъювантной терапией у взрослых пациентов;

— злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии у детей в возрасте старше 3 лет, подростков и взрослых пациентов.

Режим дозирования

Темодал принимают внутрь, натощак, не менее, чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет)

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости терапии. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

-абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл;

-число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл;

-общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал при комбинированном лечении с лучевой терапией

Критерий токсичности Перерыв в приеме препарата Темодал* Прекращение приема препарата Темодал
абсолютное число нейтрофилов ≥500/мкл, но <1500/мкл ≤500/мкл
число тромбоцитов ≥10 000/мкл, но СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 2 Степень 3 или 4
*Возобновление приема препарата Темодал возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл, СТС не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл1: Темодал назначают в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темодал может быть увеличена до 200 мг/м2/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темодал не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темодал осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. В ходе лечения полный анализ крови производится на 22-й день (спустя 21 день после приема первой дозы препарата). Отмену или снижение дозы препарата следует проводить в соответствии с таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темодал при адъювантной терапии

Уровень
дозировки Доза (мг/м2/сут) Примечание
-1 100 Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности
0 150 Доза во время цикла 1
1 200 Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности)
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал при адъювантной терапии

Критерий токсичности Уменьшить дозу препарата Темодал на 1 ступень (уровни дозировки Темодала приведены в таблице 2) Прекращение приема препарата Темодал
абсолютное число нейтрофилов <1000/мкл *
число тромбоцитов 1% < 10%) — инфекции, в т.ч. раневая инфекция, фарингит, кандидозный стоматит; нечасто (>0/1% < 1%) — простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобные симптомы. Со стороны пищеварительной системы: очень часто (≥10%) — анорексия, тошнота, рвота, запор; часто (>1% < 10%) — стоматит, сухость во рту, дисфагия, боли в животе, диспепсия, расстройство пищеварения, диарея, повышение активности АЛТ; нечасто (>0/1% < 1%) — повышение ЩФ, вздутие живота, непроизвольный стул. Со стороны нервной системы: очень часто (≥10%) — головная боль, судороги; часто (>1% < 10%) — беспокойство, депрессивный синдром, эмоциональная неустойчивость, бессонница, ослабление сознания, спутанность сознания, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, невропатия, парестезия, нарушение речи, тремор, сонливость, нарушение равновесия, головокружение, гемипарез, афазия, дисфазия; нечасто (>0/1% < 1%) — возбуждение, апатия, поведенческие нарушения, депрессивный синдром, потеря памяти, галлюцинации, эпилептическое состояние, экстрапирамидные нарушения, атаксия, нарушенная познавательная способность, нарушение походки, гиперестезия, ослабление ощущений, неврологические нарушения, односторонний паралич, сенсорные нарушения. Дерматологические реакции: очень часто (≥10%) — кожные высыпания, алопеция; часто (>1% < 10%) — сухость кожи, зуд, дерматит, эритема. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1% < 10%) — тромбоз глубоких вен, отек нижних конечностей; нечасто (>0/1% < 1%) — сердцебиение, кровоизлияние в мозг, повышение АД, периферические отеки. Со стороны системы кроветворения: часто (>1% < 10%) — лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, анемия. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), являющаяся дозолимитирующим побочным эффектом большинства цитотоксических средств, отмечена и при применении препарата Темодал. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению — в 14% случаев. Со стороны свертывающей системы крови: часто (>1% < 10%) — кровотечение. Со стороны дыхательной системы: часто (>1% < 10%) — затруднение дыхания, кашель; нечасто (>0/1% < 1%) — пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, заложенность носа. Со стороны обмена веществ: часто (>1% < 10%) — гипергликемия, потеря массы тела; нечасто (>0/1% < 1%) — увеличение массы тела, гипокалиемия. Со стороны органов чувств: часто (>1% < 10%) — дефект поля зрения, нерезкое зрение, диплопия, нарушение слуха, звон в ушах, искажение вкуса; нечасто (>0/1% < 1%) — средний отит, звон в ушах, повышенная острота слуха, боль в ухе, глухота. Со стороны костно-мышечной системы: часто (>1% < 10%) — мышечная слабость, артралгия, скелетно-мышечные боли, миалгия. Со стороны мочевыделительной системы: часто (>1% < 10%) — недержание мочи, частое мочеиспускание. Со стороны эндокринной системы: нечасто (>0/1% < 1%) — кушингоидный синдром. Прочие: часто (>1% < 10%) — аллергические реакции, лихорадка, лучевое поражение, боли, отек лица.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома у взрослых и детей старше 3 лет

Со стороны системы кроветворения: очень часто (≥10%) — нейтропения, лимфопения (степень 3-4), тромбоцитопения (степень 3-4); нечасто (≥ 0/1% < 1%) — панцитопения, анемия (степень 3-4), лейкопения. Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были отмечены у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по показанию злокачественная глиома. Это привело к госпитализации или прерыванию лечения препаратом Темодал в 8% и 4% случаев соответственно. Подавление функций костного мозга было предсказуемым уже на ранних стадиях (обычно в течение нескольких начальных циклов) с самым пиком падения между 22 и 28 днями с быстрым восстановлением, как правило, в течение 1-2 недель. Данных об усилении миелосупрессии вследствие кумуляции не отмечалось.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (≥10%) — анорексия, тошнота, рвота, запор; часто (≥1% < 10%) — боли в животе, диспепсия, расстройства пищеварения, диарея, искажение вкуса.

Со стороны нервной системы: очень часто (≥10%) — головная боль; часто (≥1% < 10%) — сонливость, головокружение, парестезия.

Со стороны организма в целом: очень часто (≥10%) — утомляемость, усталость; часто (≥1% < 10%) — лихорадка, астения, общая слабость, озноб, дрожь.

Со стороны обмена веществ: часто (≥1% < 10%) — снижение массы тела.

Со стороны дыхательной системы: часто (≥1% < 10%) — затруднение дыхания.

Дерматологические реакции: часто (≥1% < 10%) — кожные высыпания, зуд, алопеция; очень редко (< 0.01%) — многоформная эритема, эритродермия, экзантема.

Аллергические реакции: очень редко (< 0.01%) — крапивница, лихорадка, анафилактические реакции, отек Квинке.

Результаты постмаркетинговых исследований

Со стороны иммунной системы: очень редко (< 0.01%) — миелодиспластический синдром, вторичные злокачественные новообразования, включая миелоидную лейкемию, длительная панцитопения, апластическая анемия.

Дерматологические реакции: очень редко (< 0.01%) — токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы: очень редко (< 0.01%) — интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко (< 0.01%) — гепатотоксичность, включающая повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия, холестаз, гепатит.

Противопоказания к применению

— тяжелая степень подавления функции костного мозга;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома);

— детский и подростковый возраст до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к дакарбазину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата Темодал при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчинам, которые получают Темодал, следует воздержаться от зачатия в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата. Перед началом лечения рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат при выраженной печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать препарат при выраженной почечной недостаточности.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует назначать препарат пациентам старше 70 лет.

Применение у детей

Противопоказания: детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

Особые указания

Лечение препаратом Темодал должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при опухолях головного мозга.

Начинать лечение препаратом Темодал можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Полный клинический анализ крови проводится на 22-й день терапии (21-й день после приема первой дозы) или в течение 48 ч после этого дня; далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. В случаях, когда в течение любого цикла абсолютное число нейтрофилов снижается до < 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50 000/мкл, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (таблица 3). Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2.

Фармакокинетические свойства препарата Темодал у пациентов с нормальной функцией печени или с незначительной дисфункцией печени аналогичны. В настоящее время нет данных о применении препарата Темодал для лечения пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или с нарушениями функции почек. Маловероятно то, что потребуется снижение дозы при лечении пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или почек. Однако назначать Темодал данной группе пациентов следует с осторожностью.

Противорвотную терапию можно проводить как перед, так и после приема препарата Темодал. Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темодал возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темодал. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темодал повторять прием препарата в тот же день не следует.

Всем пациентам, получающим лечение препаратом Темодал в комбинации с лучевой терапии по схеме в течение 42 дней (максимально допустимая продолжительность лечения составляет 49 дней), необходимо проведение профилактики развития пневмоцистной пневмонии вне зависимости от числа лимфоцитов. В случае возникновения лимфопении профилактические меры следует продолжать до тех пор, пока уровень лейкопении не будет выше 1 степени.

Было установлено, что выведение темозоломида не зависит от возраста. Тем не менее, у пациентов пожилого возраста старше 70 лет возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Темодал содержит лактозу. Поэтому препарат не следует назначать пациентам, страдающим редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Использование в педиатрии

Детям в возрасте 3 лет и старше Темодал назначают только в случаях рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Клинический опыт применения препарата Темодал для лечения детей младше 3 лет в настоящее время отсутствует.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению автомобилем

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме препарата в любой дозе, но была более выражена при более высоких дозах.

Лечение: рекомендуется гематологический контроль и при необходимости — симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Прием препарата Темодал совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Темодал совместно с другими веществами, угнетающими костномозговое кроветворение, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Срок годности — 3 года.